内皮细胞竟是TGFβ信号的“空间指挥官”？——揭秘RA治疗抵抗背后的Notch-TGFβ轴
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2026-04-29
一、TGFβ-SMAD通路是什么？
TGFβ-SMAD通路是一条经典的细胞信号传导系统，负责将细胞外信号传递到细胞核内，调控基因表达。简单来说，当TGFβ家族配体与细胞膜上的受体结合后，会激活胞内的SMAD蛋白，后者进入细胞核"指挥"特定基因的开启或关闭。
核心组成：
配体：TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3。
受体：TGFβR1 (ALK5), TGFβR2, TGFβR3 (辅助受体，也称β聚糖)。
下游信号分子：SMAD2, SMAD3, SMAD4。
经典信号转导过程：TGFβ配体与TGFβR2结合→招募并磷酸化TGFβR1→激活的TGFβR1磷酸化SMAD2/3→磷酸化的SMAD2/3与SMAD4形成复合物→进入细胞核→调控靶基因（如胶原蛋白、COMP、POSTN）转录。
这一通路在多种慢性炎症性疾病中扮演关键角色，类风湿关节炎（RA）便是典型代表。RA是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为特征的自身免疫性疾病，不仅攻击关节滑膜，还可影响多个器官系统。在RA进展中，TGFβ信号异常激活所导致的滑膜纤维化，正逐渐被认为是导致患者出现治疗抵抗和持续性症状的重要原因。
二、它在RA中充当什么样的角色？
在RA中，TGFβ-SMAD通路已被证实是驱动滑膜组织纤维化和治疗抵抗的核心引擎。它促使成纤维细胞过度产生细胞外基质蛋白（如COMP、胶原蛋白），导致滑膜组织纤维化增厚。
关键作用分子：
(1)上游调控：内皮细胞来源的Notch信号（如配体DLL4），通过调控TGFβ受体表达间接影响通路活性
(2)关键配体：TGFβ3在血管龛中特异性富集，与成纤维细胞纤维化表型密切相关
(3)核心受体：TGFβR3（β聚糖）——实验表明，敲低TGFβR3能最显著减少胶原蛋白产生，而过表达TGFβR3则可逆转内皮细胞对COMP表达的抑制作用
(4)效应分子：COMP作为TGFβ信号下游的关键标志物，高表达COMP的成纤维细胞亚群（COMP⁺）与治疗抵抗最强相关，且这些细胞位于血管远端区域
三、TGFβ-SMAD通路激活机制有啥新发现？血管内皮细胞竟是TGFβ信号的"空间指挥官"？
传统观点认为TGFβ信号呈均匀扩散模式，而最新研究揭示了以内皮细胞为调控核心的新型空间激活模型：
1.双重调控机制：血管内皮细胞通过表面Notch信号对邻近成纤维细胞实施双向调控——一方面诱导TGFβ配体（TGFβ1、TGFβ3）的表达，另一方面抑制TGFβ受体（TGFβR2、TGFβR3）的表达。
2.空间梯度形成：该调控效应呈现血管距离依赖性特征：
- 血管近端（贴壁层）：Notch信号高表达导致TGFβ配体水平升高而受体表达受抑，使细胞处于TGFβ低反应状态，主要表达血管旁标记基因（如POSTN）。
- 血管远端（外围层）：Notch信号衰减解除对TGFβ受体（尤其是TGFβR3）的抑制，受体表达上调使细胞对TGFβ刺激呈高反应性，进而激活纤维化程序并高表达治疗抵抗相关蛋白COMP。
核心发现：内皮细胞通过Notch信号建立TGFβ敏感性空间梯度。COMP⁺成纤维细胞的异常增殖源于其定位于血管远端的"信号抑制盲区"，因脱离内皮细胞的抑制调控而过度激活。
围绕“内皮Notch-TGFβ轴”在RA治疗抵抗中的作用机制这一重要研究方向，翌圣生物积极提供系列高活性小分子工具，助力科研工作者精准干预该信号通路，有效验证从“血管近端”到“血管远端”的细胞表型变化。
表1 RA与TGFβ/SMAD信号通路小分子化合物
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试剂类型 |
试剂名称 |
货号 |
产品优势与RA研究应用点 |
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TGF-β RI 抑制剂 |
ALK5 高效、高选择性抑制TGF-β I型受体。在RA滑膜成纤维细胞(FLS)中显著阻断COMP、胶原蛋白表达，是验证纤维化程序是否依赖于经典TGF-β/Smad信号的“金标准”工具。 |
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TGF-β RI 抑制剂 |
ALK4/5/7 经典泛TGF-β通路抑制剂，广泛用于RA-FLS及共培养体系中，抑制Smad2/3磷酸化，逆转纤维化表型，引用文献最多的参照抑制剂。 |
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TGF-β RI 抑制剂 |
ALK5 临床阶段化合物，口服生物利用度高。适用于RA-ILD（间质性肺病）或滑膜纤维化模型，可有效减少肌成纤维细胞活化和胶原沉积。 |
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TGF-β RI 抑制剂 |
ALK5 新一代高选择性ALK5抑制剂，对TGF-β诱导的胶原生成抑制效果强于SB431542，适合深度解析COMP⁺细胞出现的分子开关机制。 |
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BMP I型受体抑制剂 |
ALK2/3 高效BMP信号抑制剂。RA中异位骨化和骨侵蚀与BMP相关，使用LDN-193189可区分TGF-β与BMP通路在纤维化及骨破坏中的不同贡献。 |
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Notch通路抑制剂 |
γ-secretase 经典强效Notch抑制剂。在内皮-成纤维细胞共培养模型或PDOs中加入DAPT，可验证Notch信号对TGF-β受体(TGFBR2/3)的抑制作用，并观察COMP⁺细胞是否因“去抑制”而扩增。 |
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Src激酶抑制剂 |
Src 高选择性Src抑制剂。Src是TGF-β非Smad通路的关键分子，参与细胞迁移和侵袭。在RA-FLS中使用Saracatinib，可解析TGF-β诱导的滑膜侵袭是否依赖于Src信号。 |
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多靶点激酶抑制剂 |
Src/Abl 强效Src/Abl抑制剂。不仅能抑制TGF-β非Smad通路，还能减少RA-FLS分泌IL-6、MMP3，兼顾抗炎和抗纤维化，适合探索多靶点治疗策略。 |
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PDGFR抑制剂 |
PDGFR/c-Kit/Abl 经典PDGFR抑制剂。通过抑制PDGFR信号，间接影响TGF-β诱导的纤维化，并减少滑膜血管翳形成，是研究生长因子交叉对话的常用工具。 |
TGFβ/SMAD通路是RA等疾病中纤维化与治疗抵抗的核心，也是连接发育、免疫、纤维化与肿瘤的关键枢纽。解析其机制对理解RA发病、拓展至癌症及纤维化研究、发现广谱靶点具有转化价值。
表2 TGF-beta/Smad信号通路相关产品表
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应用方向 |
产品货号 |
产品名称 |
规格 |
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ALK5抑制剂 |
SB431542 （SB-431542, SB 431542 ） |
10mg |
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TGFβ receptor I(TβRI)抑制剂 |
LY 2157299 (LY-2157299, Galunisertib) |
5mg |
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TGFβ receptor I/ALK5抑制剂 |
SB525334 |
5mg |
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ROCK1抑制剂 |
Y-27632 dihydrochloride |
5mg |
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TGF-β受体I/II型(TβRI/II)抑制剂 |
LY2109761 (LY-2109761) |
5mg |
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BMP(ALK2,ALK3)ALK6抑制剂 |
LDN193189 Hydrochloride |
5mg |
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FAK抑制剂 |
PF-562271 |
5mg |
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Abl/c-kit/PDGFR抑制剂 |
Imatinib Mesylate (Imatinib Methanesulfonate,Gleevec®,Glivec® ) |
100mg |
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Bcr-Abl抑制剂 |
Nilotinib (AMN-107,Tasigna®) |
25mg |
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Src抑制剂 |
Saracatinib (AZD0530, AZD-0530 ) |
10mg |
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Abl/ Src抑制剂 |
Dasatinib (BMS-354825,Sprycel®) |
25mg |
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参考文献：
1.Zhu, H., Bruck-Haimson, R., Zaretsky, A. et al. A nucleolar mechanism suppresses organismal proteostasis by modulating TGFβ/ERK signalling. Nat Cell Biol 27, 87–102 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01564-y
