2026 年 4 月，西湖大学党波波、周挺联合课题组在《Science》发表题为A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs 的突破性研究，搭建了一套可通用的高通量筛选体系，解决长期制约共价蛋白药物发展的动力学错配难题，并开发出多款抗肿瘤、抗病毒速效共价蛋白候选分子，为下一代长效靶向蛋白药物开辟全新研发路径。

图1 文章上线截图

共价小分子（阿司匹林、靶向抗癌药）可与靶点形成不可逆化学键，药效持久，但分子量小、脱靶毒性高；抗体 / 纳米蛋白药物靶点识别精准、安全性佳，却仅可逆结合，药效易衰减。将共价化学引入蛋白药物是下一代疗法核心方向，但长期存在致命矛盾：

团队创新性提出分子预组织理论：不提升弹头固有反应活性，仅通过蛋白骨架折叠，将弹头、靶标氨基酸固定至过渡态最优空间构象，大幅降低反应能垒，共价交联速率最高提升 100 倍，完美填平 “代谢快、反应慢” 的时间差。

图2 快速反应共价蛋白的设计原理

共价小分子药物能和靶点牢牢结合不脱落，作用持久、抗癌效果突出。科研人员希望把这套共价设计思路用在微型蛋白药物上 —— 这类小分子蛋白更容易渗透肿瘤组织。但该路线有两大关键难点：

为破解该难题，团队创新提出 “分子预组织” 方案：精准调整蛋白结构中化学活性基团的空间摆放位置，借助蛋白骨架把反应基团预先固定在最优构象，以此大幅加快共价键结合速度。

图3 基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程

论文材料与方法中明确，PD-1/PD-L1 阻断、IL-18 通路激活两大核心细胞报告实验均采用翌圣萤光素酶检测试剂盒，覆盖高通量初筛 + 精细药效验证全流程，解决药物筛选关键定量痛点。

总结：本研究构建了一套普适性极强的速效共价蛋白高通量工程技术平台，创新性利用分子预组织机制解决了微型蛋白体内清除快、共价交联慢的核心动力学错配瓶颈，实现蛋白药物在机体代谢窗口内快速与靶点形成不可逆共价键。该成套技术体系与通用分子改造策略适配纳米抗体、细胞因子、人工微型支架等多种蛋白骨架，适用免疫检查点拮抗、细胞因子激动、抗病毒中和等多元化研发场景，不仅搭建起完整、可规模化的共价蛋白筛选改造框架，赋予诸多原有难以成药的蛋白分子全新开发潜力，同时建立了兼顾快速反应动力学与长效靶点结合的生物药全新设计范式，为抗肿瘤免疫、抗病毒等领域下一代长效靶向药物的研发开辟了全新技术路径，有力推动共价蛋白药物赛道的突破性发展。