IF:52.7！靶向SOX2相分离破解肺鳞癌化疗耐药全新肽类治疗策略
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2026-07-15
肺鳞状细胞癌（LSCC）约占全部肺癌病例的 25%，长期存在临床治疗困境：相较于肺腺癌，LSCC 极少存在 EGFR 等可靶向驱动突变，酪氨酸激酶抑制剂仅对约 7% 患者有效，化疗仍是晚期 LSCC 核心治疗手段，但化疗获得性耐药频发，是制约临床疗效的核心瓶颈，相关耐药分子机制亟待阐明。
近年来液-液相分离（LLPS）与生物分子凝聚体成为肿瘤领域前沿热点，已有研究证实部分蛋白凝聚体可调控化疗药物胞内分布，但相分离介导肿瘤化疗耐药的完整分子环路尚未建立。3q26.33区段扩增是LSCC标志性基因组特征，该区段携带致癌转录因子SOX2，该基因在肿瘤中高频扩增、异常高表达，被公认为LSCC关键驱动基因；但SOX2无经典小分子结合口袋、被归为“不可成药”靶点，同时其高表达与化疗耐药的关联、以及相分离是否参与该过程，此前均无系统性研究。
2026年3月，广州医科大学第一附属医院姚红杰团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 52.7） 杂志在线发表了题为"Disrupting SOX2 self-association and condensate formation to overcome chemotherapeutic drug resistance in lung squamous cell carcinoma"的研究论文，该研究完整阐明SOX2依靠液液相分离形成凝聚体、构建化疗耐药恶性循环的全新机制，并自主开发细胞穿透肽Hx1R8，通过选择性破坏SOX2凝聚体实现化疗增敏，为耐药LSCC提供差异化靶向新思路。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
核心机制：SOX2 凝聚体介导 “物理屏障型”
广谱化疗耐药恶性循环
1. SOX2高表达是LSCC化疗耐药的核心驱动因素
TCGA数据库拷贝数变异分析证实，3q26.33（SOX2 所在区段）是LSCC最高频扩增位点；SOX2 mRNA与蛋白在LSCC肿瘤中显著上调，正常支气管上皮细胞几乎无SOX2表达。外源过表达SOX2可显著提升顺铂、紫杉醇、卡铂、米托蒽醌、依托泊苷五类一线化疗药的IC50；反之敲除高表达细胞系内源性SOX2，可明显恢复细胞药物敏感性。且SOX2不改变细胞基础增殖、凋亡水平，仅特异性拮抗化疗药物引发的DNA损伤死亡，直接证实SOX2是调控LSCC化疗抵抗的关键分子。
2. SOX2依靠PrLD结构域发生液液相分离，凝聚体物理扣押化疗药物
体外重组蛋白、细胞内荧光成像、LSCC临床肿瘤组织三重体系验证：SOX2可在细胞核内形成具备液态特征的生物凝聚体，存在液滴融合、裂变、FRAP 荧光快速恢复等典型相分离表型。
朊病毒样结构域PrLD是驱动 SOX2相分离的核心必需区段，缺失PrLD后SOX2完全丧失液滴形成能力；同时PrLD也是化疗药物顺铂的直接结合界面。
SOX2凝聚体发挥“分子海绵”作用：荧光标记顺铂（Cou-platin）高度富集于SOX2液滴内部，大幅降低细胞核内游离有效药物浓度，直接减少铂- DNA加合物生成，抑制 γH2AX 介导的DNA损伤应答，最终阻断化疗诱导的肿瘤细胞凋亡，产生广谱交叉耐药。
3. 化疗应激放大相分离，形成耐药正反馈环路
顺铂、卡铂、依托泊苷和紫杉醇等化疗药物均能显著增加SOX2液滴面积，并促进SOX2凝聚体形成。同时，化疗药物可直接结合SOX2的PrLD结构域，进一步降低相分离能垒、放大液滴形成。形成的SOX2凝聚体能捕获并隔离化疗药物，阻断药物与核DNA结合，减少铂- DNA加合物产生、抑制DNA损伤应答，显著降低化疗药效，形成化疗刺激→SOX2积累→凝聚体增多→更多药物被隔离→耐药加重的恶性循环。
创新靶向干预：穿膜肽 Hx1R8，
选择性破坏SOX2自聚集且保留生理转录功能
SOX2 在神经、呼吸道正常干细胞中承担关键生理功能，直接敲低、降解SOX2会带来严重全身毒副作用；同时相分离依赖的内在无序区（IDR）缺乏特异性，难以精准靶向。团队避开传统抑制转录因子的思路，靶向SOX2自相互作用界面开发肽类药物。
1. 精准筛选靶向位点：HMG结构域α-螺旋1
SOX2 的同源寡聚化（自结合）是液滴形成的先决条件，该过程依赖HMG结构域；HMG内α-螺旋1是可竞争性阻断SOX2自结合的功能片段，突变螺旋核心氨基酸后结合能力完全消失，以此作为肽核心骨架序列。
2. 细胞穿透肽 Hx1R8 设计与入胞特征
该研究团队设计了一种在α-螺旋1天然序列C端融合8个精氨酸（R8）的细胞穿膜肽Hx1R8：
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入胞途径：依赖巨胞饮途径进入细胞，完成内体逃逸后富集于细胞核，直接结合核内SOX2凝聚体；
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特异性：仅特异性结合SOX2，不作用于其他HMG家族蛋白，脱靶风险极低；
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关键优势：仅阻断SOX2自身寡聚与相分离，不干扰SOX2与DNA结合能力，不改变SOX2全局转录调控，最大程度保留其正常生理功能，规避脑、肺正常组织毒性风险。
3. 外多重功能验证 Hx1R8 化疗增敏效果
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体外液滴实验：Hx1R8呈剂量依赖性缩小、减少SOX2凝聚体，可逆转化疗药物诱导的液滴增大；
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药物释放效应：Hx1R8处理后，Cou-platin在SOX2凝聚体内富集程度显著下降，游离药物增多，细胞内铂- DNA 加合物水平恢复；
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细胞药敏：单用Hx1R8无明显细胞毒性，与各类化疗药联用可显著下调IC50，长期处理不会诱发细胞对肽产生继发性耐药；
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转录组/ CUT&RUN测序：肽处理后SOX2基因组结合峰、下游靶基因表达无明显改变，证明其不影响SOX2生理转录活性。
总结
该研究首次揭示肺鳞癌中SOX2通过液液相分离形成药物扣押凝聚体，构建化疗诱导的自我放大耐药环路，揭示了相分离介导的物理屏障型耐药新机制。针对 SOX“不可成药”难题，该研究团队设计了特异性穿膜肽Hx1R8，精准阻断SOX2自聚集与凝聚形成，在不破坏其生理转录功能前提下，体外、体内显著恢复多种化疗药物敏感性且安全性良好。该研究跳出直接抑制转录因子的传统思路，建立靶向致癌蛋白相分离的肽类治疗新范式，为临床晚期耐药肺鳞癌提供极具转化潜力的联合治疗方案，同时为其他富含内在无序区、传统手段难以靶向的致癌转录因子开发通用干预策略。
| 产品名称 | 翌圣货号 | 产品应用场景 |
| 顺铂（Cisplatin） | 51401ES | 抗癌药物，用于治疗多种实体瘤 |
| 卡铂（Carboplatin） | 53531ES | DNA合成抑制剂 |
| 紫杉醇（Paclitaxel） | 53530ES | 抗肿瘤药，抑制细胞有丝分裂 |
| Etoposide 依托泊甙 | 40326ES | 抗肿瘤试剂，凋亡诱导剂 |
| Mitoxantrone米托蒽醌 | 53342ES | 拓扑异构酶II抑制剂 |
| 异丙基1-硫代-β-D-半乳糖吡喃糖苷 | 21009ES | 蛋白纯化 |
| GSTSep Glutathione Agarose Resin 谷胱甘肽琼脂糖树脂 | 20507ES | GST标签蛋白纯化 |
| Glutathione,Reduced (GSH) 还原型谷胱甘肽（GSH） | 60342ES | 强效抗氧化物质 |
| Collagenase II 胶原酶II型 | 40508ES | 组织原代单细胞解离 |
| Dispase II 分散酶II | 40104ES | 原代细胞的分离 |
| Cell Counting Kit (CCK-8) CCK-8试剂盒 | 40203ES | 细胞增殖、细胞毒性检测 |
| 通用款细胞增殖检测试剂盒（红色荧光） | 40276ES | 细胞增殖检测 |
| Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒 | 40302ES | 细胞早期凋亡 |
| 4%多聚甲醛固定液（PFA） | 60536ES | 细胞/组织样本固定 |
| DAPI | 708939ES | DNA定量分析 |
