文献来源：Liu S, Zhang Z, Wang Z, et al. SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts. Cancer Res. 2026;86(1):58-79. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-4916北京大学肿瘤医院沈琳SPP1 通过刺激癌相关成纤维细胞产生 CXCL12 驱动结直肠癌肝转移与免疫治疗耐药

研究背景及目的

结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，30%~40% 患者会发生转移，肝脏是最主要转移部位，免疫治疗（如PD-1）在结直肠癌中应用受限，患者获益低，核心原因是肿瘤微环境TME呈高度免疫抑制状态，但具体驱动机制尚不明确。分泌型磷蛋白1（SPP1）在多种肿瘤中异常高表达，癌相关成纤维细胞CAF是肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，可调控肿瘤进展、转移及免疫耐药，二者在的结直肠癌肝转移(CRLM)的关联与作用机制未被阐明。

  

该研究的目的主要是：

①筛选并鉴定驱动CRLM及免疫治疗耐药的关键分子；

②揭示SPP1调控 CAF、介导CRLM进展与免疫耐药的具体分子机制；

③验证SPP1/CXCL12轴作为CRLM免疫治疗靶点与生物标志物的可行性。

研究机制

结直肠癌肝转移(CRLM)中SPP1驱动免疫治疗耐药的核心机制图如下。

原发结直肠癌通过血行转移在肝脏形成转移灶，肿瘤细胞大量分泌SPP1，这是整个环路的起始驱动因子，SPP1结合CAF表面的受体CD44，激活CAF内的β-catenin，β-catenin继而抑制HIF1α 的泛素化从而稳定HIF1α蛋白避免其被降解，稳定的HIF1α入核结合CXCL12的启动子，驱动CAF大量转录并分泌 CXCL12。CXCL12会反过来作用于肿瘤细胞，显著上调肿瘤细胞自身的SPP1和TGFβ的表达，形成SPP1-CXCL12正反馈环，持续放大信号，不断驱动肿瘤进展。

免疫抑制与耐药：CAF分泌的大量CXCL12结合CD8+T细胞表面的受体CXCR4，产生免疫抑制效应抑制CD8+T细胞的肿瘤浸润，效应T细胞无法进入肿瘤组织，也无法杀伤肿瘤细胞，同时也会抑制T细胞的杀伤功能，如颗粒酶B、干扰素γ的表达显著下降，而颗粒酶B和干扰素γ是T细胞杀伤肿瘤的核心效应蛋白，最终会导致免疫治疗耐药，即使使用抗PD-1等免疫检查点抑制剂，也无法激活被抑制的T细胞，导致治疗失效。

 

研究结论

该研究发现SPP1是结直肠癌肝转移CRLM中肝转移与免疫治疗耐药的核心驱动因子，在CRLM组织与患者血浆中均显著高表达，能作为预后与免疫治疗疗效预测生物标志物。此外肿瘤细胞分泌的SPP1通过CD44-β-catenin/HIF1α轴刺激CAF大量分泌CXCL12，CXCL12既促进肿瘤转移又抑制CD8+ T细胞浸润与功能，形成免疫抑制微环境。靶向SPP1/CXCL12信号轴可有效逆转CRLM免疫耐药，与抗PD-1治疗协同发挥抗肿瘤作用。该研究为结直肠癌肝转移患者的精准免疫治疗提供了新靶点与新策略。

小鼠体内巨噬细胞耗竭的文献方法和结果

方法

C57BL/6小鼠，注射前将氯膦酸酯脂质体（40337ES10）和对照脂质体（40338ES10）从冰箱中取出，置于室温下平衡，轻轻混匀脂质体。使用配备26G针头的1 mL注射器，对每只小鼠通过腹腔注射给予200微升氯膦酸酯脂质体或对照脂质体。每3天注射一次，直至实验结束。研究结束时，收集肝脏转移组织进行流式细胞术分析，以评估巨噬细胞耗竭的效果。

 

结果

该研究主要关注的是由高度转移性肝肿瘤细胞分泌的SPP1，使用氯膦酸脂质体在体内清除巨噬细胞，用以排除巨噬细胞来源的SPP1 可能带来的干扰，通过流式检测F4/80及CD 11b，结果表明Clodronate-lipo能够有效清除肝脏巨噬细胞。

 

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