文献来源：Xiong X, Chen S, Shen J, et al. Cannabis suppresses antitumor immunity by inhibiting JAK/STAT signaling in T cells through CNR2. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):99. Published 2022 Apr 6. doi:10.1038/s41392-022-00918-y ( IF 52.7 ) 中山大学肿瘤防治中心周鹏辉及广东省实验动物监测所李文德课题组揭示揭示内源性大麻素介导抑制T细胞抗癌免疫的新机制

一、研究背景及目的

近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法彻底改变了癌症治疗格局。与此同时，化疗作为传统的治疗手段，常伴随严重的副作用，其中恶心和呕吐尤为常见。临床上，含有大麻素（如THC）的药物常被处方用于缓解这些症状。

尽管大麻素的止吐效果确切，但其对免疫系统的影响却具有双重性。既往研究表明大麻素具有免疫调节作用，但在肿瘤微环境的具体背景下，外源性大麻素（如医用大麻）或内源性大麻素系统（ECS）的激活是否会“踩下”抗肿瘤免疫的刹车，目前尚不明确。

本研究旨在深入探究大麻素（包括THC和内源性配体AEA）对肿瘤生长及免疫检查点治疗疗效的影响，明确其作用的细胞靶点及分子机制，从而为癌症患者的临床用药安全提供科学依据。

二、研究原理与假设

本研究基于以下核心假设：大麻素可能通过结合免疫细胞（特别是T细胞）表面表达的大麻素受体2型（CNR2），干扰关键的细胞内信号传导，从而抑制T细胞的激活与效应功能。

研究聚焦于JAK/STAT信号通路，该通路是T细胞接收细胞因子信号、进行增殖分化及产生效应分子（如干扰素-γ）的关键枢纽。研究者推测，CNR2的激活可能负向调控这一通路，导致T细胞功能受损，进而促进肿瘤逃逸。为了验证这一假设，研究团队采用了多种小鼠肿瘤模型（如MC38结肠癌和B16黑色素瘤），结合基因敲除技术（T细胞特异性Cnr2敲除小鼠）及分子生物学手段，构建了从表型到机制的完整证据链。

三、研究核心发现

①大麻素显著抑制免疫治疗疗效

实验数据显示，在携带肿瘤的小鼠模型中，给予THC治疗不仅加速了肿瘤的生长，还显著削弱了抗PD-1抗体治疗的疗效。同样，内源性大麻素花生四烯乙醇胺（AEA）也表现出类似的免疫抑制作用。这一发现表明，无论是外源性摄入还是内源性水平升高，大麻素均可能成为免疫治疗的“绊脚石”。此外，对肺癌患者临床数据的分析显示，血清中高水平的AEA与患者较差的总生存期显著相关，进一步印证了实验结果的临床意义。

②作用靶点锁定为T细胞上的CNR2受体

为了明确大麻素的作用细胞类型，研究人员利用T细胞特异性敲除Cnr2基因（Cnr2 CKO）的小鼠进行了验证。结果发现，在Cnr2缺失的T细胞中，THC和AEA不再能够抑制T细胞的增殖及细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的产生。相反，Cnr2的缺失本身就能增强T细胞的抗肿瘤能力，延缓肿瘤进展并延长小鼠生存期。这确凿地证明了T细胞表面的CNR2是大麻素发挥免疫抑制作用的关键受体。

③分子机制：阻断JAK/STAT信号级联

在分子机制层面，研究揭示了CNR2抑制T细胞功能的具体路径：

蛋白互作：CNR2蛋白能直接与JAK1激酶结合。
信号抑制：这种结合抑制了JAK1的磷酸化激活，进而阻断了下游转录因子STAT1和STAT3的磷酸化及核转位。
功能后果：由于JAK/STAT通路受阻，T细胞关键效应基因（如Ifnγ、Il2）的表达水平大幅下降，导致T细胞无法有效杀伤肿瘤细胞。

值得注意的是，THC处理仅能降低野生型T细胞中的p-STAT1/p-STAT3水平，而在Cnr2缺失的T细胞中无此效应，证实了该机制对CNR2的依赖性。

四、结论与临床展望

本研究得出明确结论：大麻素（包括药物THC和内源性AEA）通过结合T细胞表面的CNR2受体，抑制JAK1-STATs信号通路，从而显著削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这一发现具有重要的临床指导意义：

首先，临床用药警示。对于正在接受免疫检查点阻断治疗（如PD-1抗体）的癌症患者，应严格避免使用大麻及含大麻素（如THC）的止吐药物，以免抵消免疫治疗的疗效，导致治疗失败。

其次，预后标志物潜力。患者血清中内源性大麻素（AEA）的水平可能作为预测免疫治疗响应及预后的生物标志物，高水平者可能提示疗效不佳。

最后，新治疗策略。鉴于CNR2主要表达于免疫系统而非中枢神经系统，开发特异性的CNR2拮抗剂或阻断剂，可能成为一种新型的免疫增强策略。这种方法有望在不引起精神类副作用的前提下，解除内源性大麻素对免疫系统的抑制，从而提升癌症免疫治疗的整体响应率。

五、小鼠模型中巨噬细胞耗竭的方法和结果

方法：采用尾静脉注射（i.v.）氯膦酸盐脂质体（clodronate liposomes）的方式耗竭巨噬细胞（每支小鼠注射200 μL）。巨噬细胞耗竭效率采用CD45及F4-80抗体通过流式细胞术进行评估。

结果：结果如图c，尾静脉注射氯膦酸盐脂质体实验小鼠相比对照小鼠巨噬细胞减少了90%。

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