文献来源：Liang Z,Long X,Wong PP, et al. Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling. Cancer Cell. 2026;44 (6):1235-1254.e11. doi:10.1016/j.ccell.2026.05.005

香港中文大学医学院郑诗乐教授和陈林教授团队提出肿瘤细胞通过巨噬细胞介导的胞葬脂肪酸再循环来抵抗免疫检查点疗法。

研究发现

肿瘤细胞会通过代谢适应来应对营养匮乏的肿瘤微环境，但免疫检查点阻断适应背后的代谢可塑性机制仍不明确。本研究发现：TREM2+LAMs通过胞吐作用回收脂肪酸，以支持肿瘤对免疫检查点阻断的适应性反应。这些含脂肪酸的细胞外囊泡可为乙酰辅酶A依赖性的H3K36修饰提供能量。乙酰化作用可激活MYC及TGF-β通路。通过遗传学或药理学手段抑制TREM2，可通过免疫抑制性肿瘤微环境的表观遗传重塑恢复治疗敏感性。

图1、TREM2+LAMS通过胞葬作用回收脂肪酸以支持肿瘤免疫检查点疗法适应性

研究亮点

①  ICB 抗性 HCC 细胞依赖脂肪酸在富含脂质的 TME 中产生能量；

② TREM2+LAMs通过胞葬作用产生的外泌体将脂肪酸回收至肿瘤细胞中；

③ TREM2+LAMs通过乙酰辅酶A介导的H3K36ac修饰诱导肿瘤MYC及TGF-β信号通路激活；

④ TREM2阻断可通过表观遗传TME重塑使HCC在代谢层面重新对ICB产生敏感性。

研究要点

1、来自ICB耐药性HCC患者的肿瘤细胞表现出增强的脂肪酸摄取活性

通过对接受帕博利珠单抗（anti-PD-1）的乙肝相关肝癌患者单细胞测序发现ICB无应答者肿瘤细胞脂肪酸摄取、脂肪酸氧化通路显著富集，应答组以胆固醇代谢为主。无应答患者肿瘤微环境中TREM2+ LAMs比例大幅升高，且TREM2+ LAMs丰度与肿瘤细胞脂肪酸摄取通量正相关。由于来自ICB耐药TME的肿瘤细胞表现出较高的FAU活性，作者推测巨噬细胞作为关键免疫细胞是否参与其中。

2、小鼠 ICB 耐药肝癌模型

PD-1 耐药肿瘤脂滴大量蓄积，通过翻译抑制图谱解析单细胞能量代谢检测证实耐药肿瘤优先以脂肪酸为主要能量来源，免疫细胞始终依赖葡萄糖。髓系 Trem2 敲除后肿瘤脂滴、游离脂肪酸含量大幅下降，肿瘤细胞脂肪酸依赖显著降低、转向糖代谢，整体蛋白翻译下降。体外共培养示踪表明仅当巨噬细胞胞葬凋亡肿瘤细胞时，才能通过 CD63⁺EV 向活肿瘤细胞转运脂肪酸，单纯活细胞共培养无脂质转移，脂肪酸合成抑制剂 TOFA 不逆转该效应，证明是外源脂质供给。

3、分子机制：脂质-乙酰 CoA -表观轴

TREM2+LAMs 吞噬凋亡细胞后，分泌大量富含长链游离脂肪酸的 CD63 胞外囊泡；敲除或阻断 Trem2 的 EV 内 FFA 含量显著下降，通过¹³C 棕榈酸同位素进行示踪示踪发现凋亡细胞来源碳经巨噬转运，优先整合至肿瘤 H3K36 乙酰化位点。脂肪酸氧化抑制剂依托莫司、Trem2 缺失均下调肿瘤 H3K36ac。

ChIP-seq 证明 H3K36ac 富集于 MYC、TGFB1、VEGFA、SOX4 启动子，促进转录。Trem2-MKO 小鼠肿瘤 MYC、TGF-β、VEGF 分泌显著降低，解除淋巴细胞浸润抑制。

4、体内治疗干预验证

髓系 Trem2 敲除和 抗 PD-1 联合显示能够显著抑制耐药肿瘤生长，而单独敲除 Trem2 抑瘤效果微弱。在自发肝癌模型（p53/c-Myc 突变）中抗 TREM2 抗体联合抗 PD-1，能够同步降低肿瘤脂质、乙酰 CoA、H3K36ac，提升抗肿瘤淋巴细胞浸润与 IFN-γ 应答。通过使用胞葬抑制剂 UNC2250 进行处理，发现肿瘤 ¹³C 脂质摄取水平与 Trem2 敲除小鼠一致，直接证明胞葬是脂质转运必需环节。

研究结论

本研究采用稳定同位素示踪联合乙酰化蛋白质组证实：经TREM2+LAMs胞葬转运后，凋亡棕榈酸（¹³C 标记）衍生碳优先整合至活肿瘤细胞 H3K36 乙酰化位点。相较于 LysM-Cre 对照小鼠，Trem2 髓系敲除（Trem2-MKO）小鼠经抗 PD-1 处理的肝癌组织，脂质含量、乙酰辅酶 A 水平、整体及位点特异性 H3K36 乙酰化修饰同步下降。RNA-seq 与 ChIP-seq 联合分析表明，H3K36 乙酰化会激活 MYC 驱动的多条增殖通路，MYC 是肿瘤适应营养匮乏的核心癌基因⁵²；已有三阴性乳腺癌研究证实 MYC 可上调脂肪酸摄取基因，促进脂肪酸氧化⁵³，高 MYC 肿瘤细胞相较低 MYC 细胞更具生存竞争优势⁵⁴。本研究机制链：TREM2+LAMs通过胞外囊泡提升局部脂肪酸供给，上调肿瘤细胞脂肪酸摄取总量，经脂肪酸氧化生成乙酰辅酶 A 激活 MYC，最终筛选、富集高脂肪酸摄取的代谢适应型肿瘤细胞。

Clodronate liposomes清除巨噬细胞的方法和结果

C57BL/6小鼠，皮下注射 5×10⁵ RIL-175/PD-1R HCC 肿瘤细胞，造模第 13 天注射200 μL Clodronate Liposomes（Yeasen，40337ES），对照组同步注射 200 μL PBS Liposomes（Yeasen，40338ES），第14天注射¹³C 标记凋亡肿瘤细胞，第 15 天第二次注射等体积 ClodronateLiposomes和PBS Liposomes以维持巨噬清除效果，第16天再次注射¹³C 标记凋亡肿瘤细胞，第 17 天安乐处死小鼠，分离肿瘤细胞。

图2、采用PBS脂质体或氯膦酸盐脂质体干预的体内¹³C碳示踪实验示意图

结果：

如下图示在PBS 脂质体对照组，肿瘤细胞δ¹³C 数值显著更高，大量来自凋亡细胞的¹³C标记脂肪酸经巨噬胞葬、EV转运进入肿瘤细胞；Clodronate Liposomes 清除巨噬后：肿瘤细胞δ¹³C丰度显著下降，巨噬缺失直接切断凋亡细胞脂肪酸回收与向肿瘤细胞递送通路。

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