迈阿密大学医学院发现细菌群体感应分子诱导结肠炎癌变机制

2026-05-12

慢性结肠炎症导致溃疡性结肠炎（UC）患者发生结肠炎相关癌症（CAC）的风险是普通人群的2至3倍，且风险随病程延长和炎症持续而攀升。近年来研究发现宿主-微生物组界面在CAC的形成中起着关键作用，群体感应分子（QSM）是调控细菌过程的细菌，但其相关致病机制仍不清晰。

2026年2月，美国迈阿密大学医学院Sylvia Daunert和Maria T. Abreu教授团队在期刊《 Gastroenterology 》（IF：25.9）发表题为：Quorum sensing molecules are elevated in long-standing ulcerative colitis and are linked to the development of colitis-associated cancer的高水平论文，研究发现细菌信号分子scAHLs在长病程UC患者中显著升高，并通过重塑肠道微生态及直接激活上皮细胞炎症通路的双重机制，揭示了微生物与宿主之间一条此前未知的致癌通路，为干预CAC风险提供了潜在靶点。

文献方法和结果

方法

1️⃣ 临床样本检测

采集UC患者及健康对照血清，利用细菌全细胞生物传感器检测短链/长链酰基高丝氨酸内酯（scAHL/lcAHL）和AI-2水平，按病程（≤5年/≥10年）和炎症状态分层分析。

2️⃣ 动物模型构建

采用AOM-DSS诱导的CAC小鼠模型，设立SPF和GF（无菌）两组，每日腹腔注射C6-scAHL（1μmol/kg）或PBS对照，监测体重、生存率及肿瘤负荷。

小鼠品系：6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠，体重18-22g。SPF小鼠饲养于SPF级动物房（12 h明暗湿，23±3℃，40-70%度）；GF（无菌）小鼠饲养于无菌隔离器，每周两次验证无菌状态。

试剂与配制：AOM（氧化偶氮甲烷）溶于生理盐水，工作浓度1 mg/mL；DSS（葡聚糖硫酸钠，MW 36-50 kDa）以高压灭菌水配制成3%（w/v）溶液；C6-scAHL溶于含0.1% DMSO的灭菌PBS，终浓度1 μmol/kg（GF组需用0.22 μm滤膜除菌），每日新鲜配制。

实验分组：共4组，每组8只：① SPF+PBS对照组；② SPF+C6-scAHL干预组；③ GF+PBS对照组；④ GF+C6-scAHL干预组。

AOM-DSS诱导CAC模型：第0天：腹腔注射AOM（10 mg/kg），启动肿瘤起始；第7天起：进行3个DSS循环（每循环：7天3% DSS溶液自由饮用+14天正常饮水），模拟慢性炎症驱动的炎-癌转化；第7天至终点（第84天）：每日固定时间腹腔注射C6-scAHL（1 μmol/kg）或PBS对照。

监测指标：每周2-3次检测体重、粪便性状、便血，计算疾病活动指数（DAI）。人道终点标准：体重下降>20%、严重直肠脱垂或濒死状态。

终点评估（第12周/第84天）：CO₂安乐死后完整分离结肠，测量长度，计数肿瘤（直径>1mm）并测量直径，计算肿瘤负荷；取组织进行H&E染色及病理学评估。

预实验调整：若死亡率≥25%，DSS浓度下降0.5%；若结肠炎过轻（DAI≤3分，体重变化≥-5%），DSS浓度提高0.5%或延长DSS给药至10天/循环。

3️⃣ 微生物组分析

收集小鼠粪便进行16S rRNA基因测序和宏基因组测序，评估α/β多样性、菌群组成及功能通路变化。

4️⃣ 代谢组学检测

采用LC-MS/MS进行非靶向代谢组学分析，鉴定差异代谢物并进行通路富集分析。

5️⃣ 类器官实验

分离小鼠和UC患者结肠上皮细胞培养结肠类器官，给予C6-scAHL刺激后，采用Luminex多因子检测或qPCR分析细胞因子及炎症基因表达。

结果

1️⃣ UC患者血清特定QSMs水平与CAC风险因素正相关

在临床发现队列中，所有UC亚组的血清scAHLs水平均显著高于健康对照组，而lcAHLs未见显著差异。AI-2仅在病程≥10年且伴活动性炎症的患者中显著升高。验证队列中，病程≥10年的活动性炎症UC患者血清scAHLs和AI-2水平仍显著高于病程≤5年者。主成分分析进一步显示，且scAHL与Mayo评分（炎症严重程度）和患病年限呈显著正相关。

2️⃣ CAC 小鼠模型中血浆scAHL水平与肿瘤负荷呈正相关

在AOM-DSS诱导的CAC小鼠模型中，长有肿瘤的小鼠血浆中scAHL和AI-2的水平均显著高于未长肿瘤的小鼠，而lcAHL无显著差异。进一步分析显示，scAHL水平与肿瘤数量之间呈显著线性正相关，而lcAHL和AI-2与肿瘤数量之间未观察到显著相关性。

3️⃣ 外源性C6-scAHL显著促进小鼠CAC的发生发展

通过对不同类型的QSM进行外源性给药测试，研究确立了C6-scAHL的致病性。结果显示，AOM-DSS模型中每日给予C6-scAHL后，小鼠在首次DSS处理后体重下降更加明显，且实验期间死亡率升高。终末评估显示，C6-scAHL组小鼠的肿瘤数量和总肿瘤面积显著增加。组织学分析进一步证实，C6-scAHL处理组微观不典型增生发生率显著升高。

4️⃣ C6-scAHL重塑肠道微生物群结构与功能

宏基因组分析显示，C6-scAHL处理显著改变小鼠肠道微生态结构。C6-scAHL 处理组小鼠粪便菌群 α 多样性降低，β多样性与对照组显著分离，具体表现为拟杆菌门等促炎性细菌的扩张，以及具有保护作用的厚壁菌门的减少。功能通路分析显示氧化磷酸化、MAPK信号通路及嘌呤代谢等通路上调，而糖酵解、TCA循环及抗菌肽耐受等通路下调。

5️⃣ C6-scAHL诱导肠道代谢组向促炎促肿瘤方向转变

粪便非靶向代谢组学分析显示，C6-scAHL组与对照组代谢谱明显分离。C6-scAHL组富集硬脂酸、溶血磷脂及胆酸衍生物等与炎症和肿瘤相关代谢物，而对照组富集硫酸化胆酸及吲哚衍生物等抗炎代谢物。疾病特征富集分析显示，C6-scAHL组呈现与炎症性肠病和结直肠癌相似的疾病代谢特征。通路分析显示TNF-α信号、COX2-EGFR通路及花生四烯酸代谢等通路上调。

6️⃣ C6-scAHL的促肿瘤作用不依赖肠道微生物群

在无菌小鼠中进行相同实验后发现，虽然整体肿瘤负担低于常规小鼠，但C6-scAHL处理组仍出现肿瘤，而PBS组未见肿瘤形成。组织学结果显示，C6-scAHL组均出现黏膜不典型增生。该结果表明，C6-scAHL促进肿瘤形成的作用不完全依赖于肠道微生物群。

7️⃣ C6-scAHL在结肠类器官中诱导促炎和促肿瘤相关因子表达

在小鼠来源类器官中，C6-scAHL显著上调CXCL5、LIF及M-CSF等炎症和促肿瘤因子。在人源UC类器官中，C6-scAHL同样显著上调CXCL5、IL15、LIF及M-CSF，而经典NF-κB通路因子未见显著变化。这些结果表明，C6-scAHL能够在宿主上皮细胞层面诱导特定炎症和促肿瘤信号。

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货号	产品名称	规格	应用场景
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18528ES	MolPure® Mag48 Soil/Stool DNA Kit FA 磁珠法48孔土壤 /粪便DNA提取试剂盒FA（预封装）	48 T	磁珠法提取样本基因组DNA。
18526ES	MolPure®Mag Soil/Stool DNA Kit 磁珠法土壤/粪便DNA提取试剂盒	20 T/50 T/200 T	磁珠法提取样本基因组DNA。
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60403ES	Urine Fecal Occult Blood Test Kit 尿粪隐血检测试剂盒(联苯胺法)	100T	对慢性消化道出血，如：消化性溃疡等的研究筛选均具有重要价值。
60534ES	AB-PAS染色液	6×50 mL/6×100 mL	可鉴别同一组织中的中性黏蛋白和酸性黏蛋白。
60316ES	Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS) 结肠炎建模用葡聚糖硫酸钠盐 MW:36000~50000	25 g/100 g/500 g/1000 g	常被用于诱导结肠炎模型。