疾病建模&小分子系列 | 疾病模型构建的最新思路和方法
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2026-05-15
2026开年以来，吴中純、凯文·基冈、詹姆斯·范德比克等名人因淋巴癌、结直肠癌相继离世，让公众目光再次聚焦于疑难疾病的严峻挑战。这些疾病的复杂性提示我们：构建一个能真实模拟人类病理过程的疾病模型，是突破诊疗瓶颈的关键。
然而，传统2D培养只能提供静态的“快照”，无法捕捉疾病动态演变；而动物模型又因物种差异，常导致药物临床转化失败。面对这一困境，科学家正转向两大高仿真建模技术——类器官与精准动物模型，力求在实验室中重现人类疾病的真实图景。
一、 技术介绍：构建模型的“两大法宝”
1. 类器官模型：在培养皿中“重现”器官
类器官是通过在基质胶提供的3D支架中，利用细胞因子与小分子抑制剂的组合，诱导干细胞自组装形成的微型器官。它能够重现来源组织的结构与基因特征，是研究肿瘤发生、传染病机制及药敏筛查的“利器”。
2. 动物疾病模型：在体内“复刻”病理过程
动物模型在评估药物代谢动力学、全身免疫反应等方面仍不可替代。借助化学诱导剂（如DSS）或CRISPR/Cas9基因编辑技术构建的转基因模型，是发表高分文章的必备工具。
二、 热门模型构建案例分享：顶刊思路解析
1. 雪貂模型：破解囊性纤维化肺病与呼吸道稀有细胞之谜
期刊：Nature 2025年 (在线发表于2024年)
研究单位：美国爱荷华大学、哈佛大学
背景与研究亮点
传统小鼠模型无法模拟人类特异性肺病。袁峰等研究人员首次在非啮齿类动物雪貂中构建了条件性基因敲除模型，并建立呼吸道单细胞图谱，发现肺离子细胞广泛分布于呼吸道各级结构。
实验流程与关键试剂
· 第一步：转基因雪貂模型构建——利用CRISPR/Cas9技术对雪貂受精卵进行基因编辑。
关键试剂推荐：翌圣生物提供高效的Cas9蛋白（货号：11363ES）及gRNA合成服务（Hifair® Precision sgRNA Synthesis Kit，货号：11355ES）。
· 第二步：单细胞测序与图谱建立——收集呼吸道组织进行单细胞RNA测序。
关键试剂推荐：翌圣生物YeaCell™ 1st Strand Synthesis Kit for Single Cell 3ʹ RNA-seq（货号：13594ES）系列。
· 第三步：功能验证与机制解析——通过免疫荧光染色和电生理技术验证离子细胞功能。
关键试剂推荐：翌圣生物提供高特异性抗FOXI1抗体（推荐货号：762107ES）。
研究意义
该模型填补了小鼠无法模拟的人类呼吸道疾病研究空白，为囊性纤维化、流感等提供了理想平台。
2. 3D生物打印皮肤类器官：自身免疫性天疱疮机制研究
期刊：Science Advances 2026年1月
研究单位：美国哈佛大学等
背景与研究亮点
天疱疮由自身抗体驱动，传统模型难以模拟表皮屏障功能。本研究开发了结合3D生物打印与细胞自组装的多层皮肤类器官，精准复现了抗体诱导的表皮屏障破坏。
图1 三维生物制造类器官型皮肤模型[2]
实验流程与关键试剂
· 第一步：3D生物打印皮肤构建——将角质形成细胞包埋于水凝胶中打印表皮层，同时构建血管化真皮层。
关键试剂推荐：翌圣生物Ceturegel® Matrix LDEV-Free 基质胶（货号：40183ES）可作为支架替代方案；重组人纤维连接蛋白（Recombinant Human Fibronectin，货号：40113ES）促进细胞粘附。
· 第二步：皮肤成熟与屏障功能建立——添加钙离子和生长因子混合物诱导表皮分层和血管成熟。
关键试剂推荐：翌圣生物HiActi® 高活性细胞因子套装（含EGF、FGF-2、VEGF等，推荐货号：92708ES EGF、91330ES FGF-2、91504ES VEGF等）。
· 第三步：疾病诱导与药物测试——引入自身抗体，测试EGFR抑制剂的稳定作用。
关键试剂推荐：翌圣生物提供EGFR小分子抑制剂库（如Tyrphostin A9 PDGFR抑制剂/EGFR抑制剂，货号：53458ES）。
研究意义
该模型整合屏障、血管和药物测试，为自身免疫病机制研究提供了全新平台。
3. 人类脊髓损伤类器官：模拟创伤与测试“跳动分子”疗法
期刊：Nature Biomedical Engineering 2026年2月
研究单位：美国西北大学
背景与研究亮点
脊髓损伤动物模型无法模拟人类特异性病理反应。本研究开发了含小胶质细胞的人类脊髓类器官，通过物理切割和压缩模拟撕裂伤与挫伤，重现细胞死亡、炎症和胶质瘢痕形成。
实验流程与关键试剂
· 第一步：脊髓类器官构建——利用iPSC分化为神经祖细胞，在3D培养中形成含神经元和小胶质细胞的类器官。
关键试剂推荐：翌圣生物iPSC培养全流程选购指南。
· 第二步：模拟不同类型损伤——使用显微手术刀切割或压缩装置施加压力。
关键试剂推荐：翌圣生物细胞活力检测试剂（CCK-8法，货号：40203ES）。
· 第三步：验证“跳动分子”再生疗法——注射超分子治疗肽，观察轴突生长和胶质瘢痕减少。
关键试剂推荐：翌圣生物神经轴突染色试剂盒（抗Tuj1抗体，推荐货号：769087ES）；胶质瘢痕标志物检测（抗GFAP抗体，推荐货号：37111ES（捕获）+ 37112ES（检测））。
研究意义
该平台首次将免疫细胞整合入脊髓类器官，为再生疗法筛选提供了体外模拟人类病理的“活体解剖镜”。
三、 翌圣生物疾病模型构建完整解决方案
从“名人之殇”到“实验室之光”，从雪貂模型到皮肤类器官，翌圣生物为您提供从基因编辑、类器官培养到动物模型构建的全流程产品支持：
（一）：抗体与蛋白研究支持
翌圣生物HiSpecif® 基于单B细胞的高通量抗体发现平台，采用光导芯片微腔中操作和培养单B细胞，在芯片上直接完成单B细胞抗体表达、抗原结合及功能测试，将抗体药物早期发现时间从4-6个月缩短至最快1.5个月，大幅度的加快了开发进程，且可适用于鼠、兔、鸡等多种属的抗体制备。
翌圣生物为您提供详细的抗体选购指南，欢迎点击查阅：内参标签抗体选择、二抗选择、CD分子流式抗体选购以及IHC专用抗体选择等。
如果您在实验中需要技术上的支持或者遇到产品选择困难问题，欢迎查阅我们整理的Western Blot 蛋白免疫印迹 （WB） 实验操作详解以及免疫组化实验系列详解、免疫荧光全流程解决方案！希望能为您提供一些帮助。
（二）：细胞因子与基质胶支持
翌圣开发了一系列专为细胞培养而设计的HiActi® 细胞因子，经过严格的质量控制及细胞功能的验证，确保产品具有高活性、高纯度、高稳定性、低内毒素水平。产品种类丰富，适用于干细胞、神经细胞、类器官、免疫细胞以及多种细胞系的培养及功能研究。
翌圣生物HiActi® 高活性细胞因子详细货号选购信息，请点击查看专题：翌圣生物 HiActi® 细胞因子系列产品选购指南
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另针对类器官、干细胞等应用场景，翌圣生物均可提供完整解决方案：
干细胞领域：Nature重磅发文，首次实现化学小分子诱导多潜能干细胞
参考文献
[1] Yuan F, Gasser GN, Lemire E, Montoro DT, Jagadeesh K, Zhang Y, Duan Y, Ievlev V, Wells KL, Rotti PG, Shahin W, Winter M, Rosen BH, Evans I, Cai Q, Yu M, Walsh SA, Acevedo MR, Pandya DN, Akurathi V, Dick DW, Wadas TJ, Joo NS, Wine JJ, Birket S, Fernandez CM, Leung HM, Tearney GJ, Verkman AS, Haggie PM, Scott K, Bartels D, Meyerholz DK, Rowe SM, Liu X, Yan Z, Haber AL, Sun X, Engelhardt JF. Transgenic ferret models define pulmonary ionocyte diversity and function. Nature. 2023 Sep;621(7980):857-867. doi: 10.1038/s41586-023-06549-9
[2]Zhai H, Jin X, Moghaddam AO, Spieker MF, Seiffert-Sinha K, Sinha AA, Yang R, Meng F. 3D organotypic skin models recapitulate autoantibody-driven pemphigus pathomechanisms and targeted therapeutic response. Sci Adv. 2026 Jan 9;12(2):eadz5003. doi: 10.1126/sciadv.adz5003
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