疾病建模&小分子系列 | 神经退行性疾病（AD/PD）类器官的模型构建
7
2026-05-15
在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病（AD）与帕金森病（PD）的药物研发长期以来面临着极高的失败率。传统2D单层培养无法模拟复杂的细胞互作网络，而动物模型又因物种差异常导致临床转化困境。近年来，随着人类诱导多能干细胞技术的成熟，神经退行性疾病类器官模型结合小分子化合物干预的策略，正掀起一场精准筛选与机制验证的革命。
翌圣拥有丰富的小分子化合物库（如干细胞化合物库，货号： 59600ES ；药食同源化合物库，货号：59700ES 等），为您提供从“建模”到“验证”的全流程工具。本文将结合近期发表于 Stem Cell Reports 及 NCATS 的最新研究成果，为您梳理类器官模型在AD/PD药物发现中的两大核心思路。
一、药物重定位——利用类器官模型筛选神经保护性小分子
前沿案例：从“降压药”到“神经保护剂”的跨界之旅
2025年6月，一项发表于 Stem Cell Reports 的研究展示了类器官在药物筛选中的强大潜力。研究者利用源自患者的iPSC，构建了包含运动神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的三维脊髓微组织模型，用于模拟C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化（ALS）。
图1 3D脊髓微组织（SM）模型构建[1]
虽然该研究主要针对ALS，但其方法论对AD/PD具有极高的借鉴意义：
1. 病理特征重现：在C9-ALS微组织中，研究者观察到关键炎症因子（IL-6和IL-8）的显著升高，这与AD/PD中持续存在的神经炎症微环境高度相似。
2. 小分子库筛选：团队对190种FDA已批准药物进行了筛选，旨在寻找能抑制这种神经炎症表型的化合物。翌圣生物提供的FDA-approved Drug Library（货号 59100ES） 正是此类研究的理想工具，涵盖了数千种已批准药物，助力科研人员高效地进行“老药新用”筛选。
3. 阳性结果发现：替米沙坦——一种血管紧张素II受体阻断剂，被证实能显著降低炎症因子水平，并挽救运动神经元的死亡。
对AD/PD研究的启示：这一思路完全可平移至AD/PD领域。利用中脑类器官或皮层类器官，结合患者来源的iPSC，建立包含小胶质细胞的共培养体系。在培养体系中，可添加翌圣的 Primocin（货号 60281ES） 等抗菌剂来确保模型的无菌环境，并利用 L-Glutamine（货号 60314ES） 等营养支持维持类器官的长期活性。随后，针对我们的FDA化合物库进行高通量筛选，是快速找到潜在疗法的捷径。
二、机制验证——小分子作为“病理诱导工具”与“通路调节剂”
在类器官模型中，小分子不仅可以是药物，更可以是诱导病理表型的工具，或是解析通路的探针。
1. 小分子诱导的AD/PD病理模型构建
在AD研究中，如何在类器官中快速模拟Aβ沉积和tau病理一直是技术难点。虽然转基因iPSC来源的类器官可以自发产生病理，但周期长且通量低。
l 策略参考：早在2018年，就有研究利用一种名为 Aftin-5 的小分子，在脑类器官中诱导Aβ42肽段的产生，成功在短时间内模拟出AD相关的Aβ积累表型。
l 技术延伸：对于PD研究，NCATS的科学家在2024年报道，利用预形成的α-突触核蛋白纤维处理中脑类器官，成功诱导出PD关键病理特征。翌圣生物虽然没有直接提供α-突触核蛋白纤维，但我们提供多种可用于构建神经炎症或氧化应激模型的工具化合物，例如用于诱导PD模型的经典神经毒素 6-OHDA（货号 61405ES） 和 MPTP（货号 60388ES），以及用于诱导细胞焦亡和炎症的 Nigericin（货号 55954ES），这些都可以作为替代或补充工具，用于在类器官中模拟特定的病理微环境。
2. 调控细胞命运与成熟
类器官的成熟度和细胞组成直接影响药物筛选的可靠性。小分子化合物在此扮演了“化学导师”的角色：
l 定向分化：利用小分子抑制剂（如SMAD信号通路抑制剂 SB-431542，翌圣货号 53004ES）将iPSC高效诱导为神经上皮，是构建类器官的第一步。同时，Wnt信号通路的调控也至关重要，例如使用 CHIR-99021（货号 53003ES）或 IWP-2（货号 53013ES）来精确控制类器官的背腹侧 patterning。
图2 阿尔茨海默病模型的构建[3]
l 功能增强：在培养后期，特定的小分子组合可以促进类器官中神经元的电生理成熟及胶质细胞的生成。例如，Forskolin（货号 51001ES）可以提升细胞内cAMP水平，促进神经元存活和分化；Y-27632（货号 53006ES）作为ROCK抑制剂，能显著提高iPSC在解离和再聚集过程中的存活率，对构建细胞类型更复杂的类器官模型至关重要。翌圣提供的 L-Ascorbic acid（货号 60374ES）不仅能作为抗氧化剂，还能促进细胞外基质的形成，有利于类器官的三维结构维持。
翌圣视角：翌圣生物类器官研究一站式解决方案
基于上述前沿进展，翌圣生物为您提供从“建模”到“验证”的全流程解决方案。我们建议您在实验设计中重点关注以下环节，并选择我们的相关产品：
|
研究方向 |
类器官模型选择 |
小分子应用策略 |
翌圣生物推荐产品（货号） |
|
药物筛选发现 |
患者来源iPSC脑类器官（含小胶质细胞） |
对FDA已上市药物库进行高通量筛选 |
FDA-approved Drug Library (59100ES)；类器官培养基添加剂如 Primocin (60281ES)、L-Glutamine (60314ES) |
|
病理机制研究 |
特定脑区类器官（如中脑/海马） |
使用工具化合物诱导病理表型（如炎症、氧化应激） |
|
|
转化医学验证 |
微流控类器官芯片 |
验证候选小分子（如替米沙坦、替洛隆）对病理的挽救效果 |
DAPT (52104ES)（γ-分泌酶抑制剂，用于AD研究阳性对照）、抗氧化剂 L-Ascorbic acid (60374ES) |
|
类器官构建与成熟 |
所有类型的脑类器官 |
利用小分子精准调控细胞分化和类器官成熟 |
SB-431542 (53004ES)、CHIR-99021 (53003ES)、Y-27632 (53006ES)、Forskolin (51001ES)、Purmorphamine (53023ES) |
将神经退行性疾病类器官模型与小分子化合物相结合，正在重塑我们对AD/PD的药物发现流程。无论是利用三维脊髓微组织筛选替米沙坦的抗炎潜力，还是利用中脑类器官验证特定化合物的疗效，都证明了一个事实：更接近人体的模型，再配合精准的小分子工具，才能筛选出更接近临床的药物。
翌圣生物将持续为您提供高质量的iPSC培养试剂、类器官基质胶以及本文中提及的上千种高纯度小分子化合物，助力您在“迷你大脑”中挖掘神经保护的“金钥匙”。
翌圣生物提供完善的小分子化合物系列产品，翌圣生物小分子化合物优势：
- 产品经严格质检，品质有保障
- 产品纯度高，生化数据全
- 产品有完善的售后
- 产品种类全，可定制，一次买齐实验所需
- 可申请“发文章赢奖励”活动
- 选购yeasen小分子，发表文献拿奖励，paper任你发，奖励任你拿！
另针对类器官、干细胞等应用场景，翌圣生物均可提供完整解决方案：
干细胞领域：Nature重磅发文，首次实现化学小分子诱导多潜能干细胞
参考文献
[1] Sonustun B, Vahsen BF, Ledesma-Terrón M, Li Z, Tuffery L, Xu N, Calder EL, Jungverdorben J, Weber L, Zhong A, Miguez DG, Monetti M, Zhou T, Giacomelli E, Studer L. Telmisartan is neuroprotective in a hiPSC-derived spinal microtissue model for C9orf72 ALS via inhibition of neuroinflammation. Stem Cell Reports. 2025 Jul 8;20(7):102535. doi: 10.1016/j.stemcr.2025.102535. Epub 2025 Jun 19.
[2] Wang W, Tan S, Zuo X, Gao X, Ma L, Sun R, Liang G, Yin L, Pu Y, Zhang J. Brain Organoids in Neurodegenerative Disease Modeling: Advances, Applications and Future Perspectives. Mol Neurobiol. 2025 Nov 22;63(1):142. doi: 10.1007/s12035-025-05293-7.
[3] Barak M, Fedorova V, Pospisilova V, Raska J, Vochyanova S, Sedmik J, Hribkova H, Klimova H, Vanova T, Bohaciakova D. Human iPSC-Derived Neural Models for Studying Alzheimer's Disease: from Neural Stem Cells to Cerebral Organoids. Stem Cell Rev Rep. 2022 Feb;18(2):792-820. doi: 10.1007/s12015-021-10254-3. Epub 2022 Feb 2.
[4] Pavoni S, Jarray R, Nassor F, Guyot AC, Cottin S, Rontard J, Mikol J, Mabondzo A, Deslys JP, Yates F. Small-molecule induction of Aβ-42 peptide production in human cerebral organoids to model Alzheimer's disease associated phenotypes. PLoS One. 2018 Dec 17;13(12):e0209150. doi: 10.1371/journal.pone.0209150.
