一、白介素 IL-1RL1/ST2 概要

IL-1RL1（Interleukin-1 Receptor Like 1），亦称为ST2，是白介素-1受体家族（IL-1R family）的重要成员，同时也是细胞因子IL-33（IL-1F11）的特异性受体。ST2基因位于人类2号染色体q12区段，通过选择性剪接产生两种主要异构体：跨膜型ST2L（ST2, membrane-bound form）和可溶型sST2（soluble ST2），两者分别在IL-33/ST2信号传导中扮演激活与调节的双重角色。

ST2不仅在以哮喘为代表的过敏性疾病中发挥关键调控作用，其可溶性形式sST2更是心血管疾病领域临床验证的预后生物标志物（2013年获得FDA 510(k)批准用于心衰预后评估）。此外，ST2在组织纤维化、肿瘤免疫编辑和感染免疫中的角色也正在被深入揭示。

二、ST2 蛋白结构与分子特征

ST2（基因名IL-1RL1）胞外区由三个串联的Ig样结构域组成，这是IL-1受体家族的共同结构特征。IL-33结合ST2的胞外结构域后，受体复合物招募IL-1RAcP（IL-1R Accessory Protein）形成异源三聚体，通过胞内TIR结构域（Toll/IL-1R domain）启动信号转导。

ST2的两种主要异构体通过选择性剪接产生不同的C末端：

· ST2L（跨膜型/全长型）：由Lys19-Phe328（胞外域）+ 跨膜段 + 胞内TIR结构域组成，是IL-33信号的功能性受体，在所有ILC2、Th2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及M2巨噬细胞表面高表达

· sST2（可溶型）：缺失跨膜区和胞内域，作为诱饵受体分泌到体液中，竞争性结合IL-33，阻断IL-33/ST2L信号传导

· sST2在健康个体血清中稳定存在（~12-30 ng/mL），在心衰、心肌梗死、哮喘急性发作时显著升高，已作为临床诊断/预后生物标志物

三、IL-33/ST2 信号通路与生物学功能

1. IL-33/ST2L 信号传导机制

IL-33属于IL-1家族（IL-1F11），是ST2L的唯一天然配体。信号传导流程如下：

· 组织损伤/应激→上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞释放IL-33（均为"警报素"）——IL-33结合ST2L胞外结构域，诱导受体构象变化——ST2L招募IL-1RAcP组成功能性受体复合物——胞内TIR结构域募集MyD88衔接蛋白——激活IRAK1/IRAK4/TRAF6级联信号——下游激活NF-κB和MAPK（p38/JNK/ERK）通路——诱导转录：Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）、趋化因子、促炎因子

2. 2型免疫反应的"指挥中枢"

IL-33/ST2轴是2型免疫的核心驱动因子，在抵抗寄生虫感染（如蠕虫）和介导过敏反应中发挥关键作用：

· Th2细胞极化：IL-33激活ST2⁺初始T细胞向Th2分化，分泌IL-4、IL-5、IL-13

· ILC2激活：天然淋巴样细胞2型（ILC2）是IL-33最敏感的靶细胞，激活后快速分泌大量IL-5和IL-13

· 肥大细胞活化：增强肥大细胞的脱颗粒和细胞因子释放

· 嗜酸性粒细胞募集：IL-5释放促进嗜酸性粒细胞从骨髓动员至靶组织

· M2型巨噬细胞极化：促进抗炎/组织修复功能的M2巨噬细胞分化

· 调节性T细胞（Treg）功能：IL-33信号可增强Treg在组织中的积累和抑制功能

3. 组织修复与纤维化调控

IL-33/ST2在组织损伤修复和纤维化过程中扮演"双刃剑"角色。急性期：IL-33释放促进肺泡II型上皮细胞增殖和组织修复；慢性期：持续的IL-33信号驱动成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，促进肺、肝、皮肤和心脏等器官的病理性纤维化。ST2作为纤维化治疗靶点正处于活跃的临床前和临床研发阶段。

4. 心血管疾病中的ST2——临床预后生物标志物

sST2在心血管疾病中的作用是IL-1受体家族最成功的临床转化案例之一：

· 心衰预后标志物：血清sST2水平是心衰患者死亡率和再住院率的独立预测因子，优于传统指标如NT-proBNP（PRIDE研究，Am J Cardiol 2010）

· FDA 510(k)批准：2013年，多种ST2检测试剂盒获得FDA批准用于心衰风险评估

· 心肌梗死后风险分层：急性心梗后sST2快速升高，预示不良心脏重塑和死亡风险

· 机械牵张假说：心肌细胞受到机械牵张刺激后释放IL-33，诱导心肌成纤维细胞表达sST2，构成心脏力学信号的心肌保护/代偿机制

四、IL-1RL1/ST2 常规应用场景

1. IL-33/ST2 配体-受体结合研究

· ELISA结合实验：固定IL-33蛋白，加入梯度稀释的ST2-His/hFc检测蛋白，建立结合曲线

· 表面等离子共振（SPR）/ BLI：高通量分析IL-33/ST2结合动力学（Kon、Koff、KD）

· 竞争性结合实验：使用抗ST2抗体（astegolimab/melrilimab）与IL-33竞争ST2结合位点

2. ST2+ 免疫细胞分析

· 流式细胞术：使用astegolimab（31796ES）检测Th2细胞、ILC2、肥大细胞表面的ST2表达

· 组织免疫荧光：ST2抗体结合ILC2/Th2标志物，分析2型免疫应答的空间分布

· 细胞分选：标记ST2⁺细胞群进行分选和功能分析

3. 哮喘与过敏性疾病研究

· 体外模型：IL-33刺激ST2⁺ILC2或Th2细胞，检测IL-5/IL-13分泌；用melrilimab阻断验证通路特异性

· 体内模型：小鼠哮喘模型中，使用抗ST2抗体检测ST2信号阻断对气道炎症、粘液分泌和气道高反应性的影响

· 临床试验相关研究：astegolimab和melrilimab均已进入哮喘临床试验阶段，可在体外验证其阻断效力

4. 心血管疾病研究——sST2生物标志物

· sST2作为ELISA检测标准品：使用重组ST2蛋白（94211ES/95210ES）建立sST2定量检测标准曲线

· 心衰模型：建立sST2检测试剂盒，评估心衰患者血清sST2水平与预后的相关性

· 机械牵张模型：心肌成纤维细胞机械牵张后检测sST2的分泌和IL-33的表达变化

5. 纤维化疾病研究

· 肺纤维化：博来霉素诱导的肺纤维化模型中，检测ST2表达变化和IL-33信号通路激活

· 肝纤维化：CCL₄诱导模型中，分析ST2/IL-33轴在肝星状细胞活化和胶原沉积中的角色

· 抗纤维化药物筛选：利用ST2-hFc蛋白作为IL-33的捕获试剂，筛选阻断IL-33/ST2相互作用的化合物

6. 肿瘤免疫研究

· 肿瘤微环境ST2表达分析：流式细胞术检测肿瘤浸润CD8⁺T细胞、Treg和髓系细胞上的ST2表达

· ST2信号在免疫治疗中的作用：抗ST2抗体联合PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果评估

· sST2在肿瘤血清中的水平监测：评估sST2作为肿瘤预后/疗效预测标志物的潜力

七、IL-1RL1/ST2产品列表

翌圣开发了一系列专为细胞培养而设计的HiActi®细胞因子，经过严格的质量控制及细胞功能的验证，确保产品具有高活性、高纯度、高稳定性、低内毒素水平。产品种类丰富，适用于干细胞、神经细胞、类器官、免疫细胞以及多种细胞系的培养及功能研究。

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