一、TNF超家族
1975年Carswell等人首次发现在接种BCG的小鼠中注射LPS后，血清中得到一种可以直接杀伤肿瘤细胞，但对正常细胞没有明显的细胞毒性的细胞因子，称之为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）。十年后Shalaby把巨噬细胞产生的TNF称为TNF-a，又名恶质素，另T淋巴细胞产生的淋巴毒素（LT）称为TNF-β。
目前发现的TNF超家族蛋白（TNFSF）配体19种和受体29种。主要由免疫细胞表达，包括TNF、CD40L、TNFSF13B等，生物学功能涉及免疫调节、凋亡、炎症、感染性休克，并与肿瘤、癌症等众多疾病密切相关。
表1：人肿瘤坏死因子TNF家族配体与表达谱
|
官方名 |
配体 |
表达细胞 |
|
TNF-β，LT-α |
NK,T,B |
|
|
巨噬细胞，NK,T,B |
||
|
TNFSF3 |
LT-β |
活化的CD4+T细胞，T,DC,NK |
|
TNFSF4 |
OX40L(CD252) |
B,T,DC,内皮细胞，平滑肌细胞 |
|
CD40L(CD154) |
活化的CD4+T细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，NK |
|
|
TNFSF6 |
FasL(CD95L，Apo1L) |
活化的脾细胞，胸腺细胞，非淋巴组织，NK |
|
TNFSF7 |
CD27L(CD70) |
NK,T,B,肥大细胞，平滑肌细胞，胸腺上皮细胞 |
|
TNFSF8 |
CD30L(CD153) |
活化的T，B,单核细胞，粒细胞，髓质胸腺上皮细胞 |
|
APC细胞（B,DC,巨噬），肥大细胞 |
||
|
TNFSF10 |
TRAIL(Apo2L) |
DC,NK,T |
|
RANKL(TRANCE，OPGL, ODF) |
T,胸腺，淋巴结 |
|
|
TNFSF12 |
TWEAK(Apo3L) |
单核细胞 |
|
TNFSF12-TNFSF13 |
TWE-PRIL |
肾小管细胞 |
|
TNFSF13 |
APRIL(TALL-2,TRDL-1) |
巨噬细胞，淋巴细胞，肿瘤细胞 |
|
单核细胞，巨噬细胞 |
||
|
TNFSF14 |
LIGHT,CD258 |
淋巴细胞 |
|
TL1A |
内皮细胞 |
|
|
GITRL,TL6 |
内皮细胞 |
|
|
EDA |
ED1 |
外胚层细胞 |
表2：人肿瘤坏死因子TNF家族受体与表达谱
|
官方名 |
受体 |
表达细胞 |
|
TNFR1(DR1) |
造血和免疫细胞 |
|
|
TNFR2 |
免疫和内皮细胞 |
|
|
TNFRSF3 |
LT-βR |
NK,CD4+和CD8+T细胞 |
|
TNFRSF4 |
OX40(CD134) |
活化的CD4+T细胞，中性粒细胞 |
|
TNFRSF5 |
CD40 |
B,DC，单核细胞，胸腺上皮，Reed-Sternberg细胞 |
|
Fas（CD95，Apol，DR2） |
上皮细胞，肝细胞，活化的成熟淋巴细胞和转化细胞 |
|
|
TNFRSF6B |
DcR3 |
肺和结肠细胞 |
|
TNFRSF7 |
CD27 |
造血祖细胞，CD4+和CD8+T细胞 |
|
TNFRSF8 |
CD30 |
Reed-Stemberg细胞 |
|
4-1BB(CD137,ILA) |
T,NK,肥大细胞，嗜中性粒细胞 |
|
|
TNFRSF10A |
TRAILR1(DR4,Apo2) |
大多数正常和转化的细胞 |
|
TRAILR2(DR5) |
大多数正常和转化的细胞 |
|
|
TNFRSF10C |
TRAILR3(DcR1) |
大多数正常和转化的细胞 |
|
TNFRSF10D |
TRAILR3(DcR2) |
大多数正常和转化的细胞 |
|
RANK(TRANCER) |
破骨细胞，成骨细胞，活化的T细胞 |
|
|
TNFRSF11B |
OPG(OCIF) |
破骨细胞前体，内皮细胞等 |
|
TWEAKR(FN14) |
内皮细胞和成纤维细胞 |
|
|
B,PBL,脾，胸腺，淋巴结，肝脏，肾上腺 |
||
|
B,活化的T,PBL,脾，胸腺，小肠 |
||
|
CD268,BAFFR |
B淋巴细胞 |
|
|
CD270,LIGHTR |
T,肠上皮细胞 |
|
|
TNFRSF16 |
NGFR |
各类型干细胞 |
|
TNFRSF18 |
GITR |
T |
|
TNFRSF19 |
TRADE |
外周血白细胞 |
|
TNFRSF19L |
TRLT |
外周血白细胞，脾，淋巴 |
|
TNFRSF21 |
DR6 |
脑脊髓液 |
|
TNFRSF25 |
DR3 |
脂肪细胞 |
|
TNFRSF27 |
XEDAR |
胚胎毛囊 |
|
EDAR |
EDAR |
外胚层相关细胞 |
二、TNF结合与通路
TNF超家族蛋白在天然状态下常以膜锚定或可溶的三聚体形式存在，独特的三聚体结构有效促进和对应的TNF受体超家族蛋白（TNFRSF）的结合和三聚化，进而有效的激活细胞内信号通路。TNFSF配体可与一到五种不同的受体结合，而大多数受体与一到三种配体结合。
图1：TNF超家族受体及配体结合图
TNF-a属于TNF家族，占TNF总活性的70-95%。TNF-a可激活Caspase蛋白酶-细胞凋亡信号通路，JNK信号通路和转录因子NF-kB信号通路，三条信号通路实现免疫调节，抗病毒，细胞凋亡等功能。
图2：TNF-a与TNFR1通路简图
三、TNF功能
TNF超家族在细胞生物学中具有重要的生理和病理功能，在防护与免疫中起到积极作用，在失调的情况下也致使多疾病的发生，因此研究和开发TNF超家族成员逐渐成为药物开发的主要目标。
图3：TNF生物学功能小结
四、TNF价值
随着研究的不断深入，TNF超家族蛋白逐渐成为国内外药企开发的热点领域。2020年5月，复宏汉霖宣布公司自主研制针对RANKL的Denosumab生物类似药HLX14（重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液）获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理，临床试验适应症为高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症。2020年6月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示，辉瑞(PFE.US)旗下全新TNFSF15阻滞剂PF-06480605注射液在中国申报临床试验，并获得受理。该候选药拟开发适应症为溃疡性结肠炎。2021年6月，百济神州的CD70单抗SEA-CD70，获国家药监局批准临床，用于治疗复发/难治性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。这是国产首款申报CD70单抗并进入临床的药物。目前，全球已有十几家医药企业布局该靶点药物。
图4：抗RANKL单抗作用机制示意图
图5：炎症性肠病靶向细胞因子网络与可溶性配体
图6：炎症环境下OX40/OX40L和表达CD27/ CD70的人类细胞之间潜在互作图示
目前处于在研阶段的TNF-α相关药物161个，其中上市40个，申请上市7个，III期临床14个，II/III期临床1个，II期临床17个，I/II期临床2个，I期临床23个，申报临床12个，临床前45个。不论是肿瘤还是癌症，亦或是神经系统和发育系统，肿瘤坏死因子（TNF）在免疫研究和疾病领域中均起到至关重要的作用，是众多科研工作者关注和聚焦布局的重要靶点。
表3：纳入国家医保目录TNF-a抑制剂生物药
|
商品名 |
通用名 |
厂家 |
入目录年份 |
入目录方式 |
|
欣普尼 |
戈利木单抗 |
强生 |
2019 |
直接列入 |
|
修美乐 |
阿达木单抗 |
艾伯维 |
2019 |
国谈 |
|
类克 |
注射用英夫利西单抗 |
西安杨森 |
2019 |
国谈 |
|
恩利 |
依那西普注射液 |
辉瑞 |
2020 |
国谈 |
|
益赛普 |
注射用重组II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 |
中信国建 |
2017 |
直接列入 |
（来源：华金证券）
YEASEN高活性TNF家族细胞因子适合细胞毒性和蛋白功能研究等领域。产品在上市前均严格质检，以确保生物活性和批次间的一致性。
相关产品
参考文献：
1. Dostert C , Grusdat M , Letellier E , et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological Reviews, 2019, 99(1):115-160.
2. Tong X , Zheng Y , Li Y , et al. Soluble ligands as drug targets for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacology [?] Therapeutics, 2021, 226(374–388):107859.
3. Buchan S L , Rogel A , Al-Shamkhani A . The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy[J]. Blood, 2017:blood-2017-07-741025.
