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IF31.793！王守宇等合作发现烟酰胺甲基转移酶NNMT调控AQP5+细胞干性驱动胃贲门早癌的恶性机制

在解剖学上，胃腺癌可分为胃近端(贲门)腺癌和胃远端(非贲门)腺癌，其危险因素和临床特点有所区别。在单中心研究中，占胃腺癌切除术病例的23.2%贲门癌(GCA)发生于胃食管交界处以下的胃近端狭窄区域，在标准治疗后5年生存率为16%-32.3%。然而，目前还没有建立良好的体内体外模型，这极大地限制了对GCA发病机制的探索。

 

形态学异质性已被认为是预后分类系统的基础。黏蛋白免疫组化(IHC)检查将胃腺癌分为胃黏蛋白表型(标记为MUC5AC或MUC6)和肠黏蛋白表型(标记MUC2或CD10)，这些分类体系极大地提高了胃腺癌的临床诊断和治疗水平。然而，由于心脏独特的解剖位置和其细胞组成的异质性，迫切需要描绘一个分子景观，可以指导GCA患者的治疗决策。单细胞RNA测序(scRNA-seq)的技术的发展彻底改变了我们描述肿瘤发生过程中异质性和细胞特征的能力。在胃腺癌中，早期的scRNA-seq研究为胃癌生物学的不同方面提供了独特的见解。

 

2023年3月28日，南京大学医学院及相关附属医院的王守宇教授、邹晓平教授、王雷教授和徐桂芳教授等团队在《Gut》期刊上发表一篇题为NNMT enriches for AQP5+cancer stem cells to drive malignant progression in early gastric cardia adenocarcinoma的研究性文章，研究发现烟酰胺甲基转移酶NNMT调控AQP5+细胞干性驱动胃贲门早癌的恶性机制。

 

研究团队对上皮细胞的综合分析显示，在恶性上皮亚群中很少能检测到主细胞、壁细胞和肠内分泌细胞，而在恶性进展中以腺体和腺坑粘液细胞和AQP5+干细胞为主。拟时和功能富集分析表明，WNT和NF-κB信号通路在转化过程中被激活。异质恶性细胞的聚类分析显示，NNMT介导的烟酰胺代谢在胃粘蛋白表型细胞群中富集，这与肿瘤起始和炎症诱导的血管生成有关。此外，NNMT在贲门腺癌恶性发展过程中表达水平逐渐升高，与预后不良有关。在机制上，NNMT通过消耗s -腺苷蛋氨酸催化烟酰胺转化为1-甲基烟酰胺进而导致H3K27三甲基化(H3K27me3)减少，然后激活WNT信号通路，在EGCA恶性进展中维持AQP5+干细胞的干性。

 

 

总之，作者团队从单细胞角度描述了EGCA的细胞和分子特征，并发现了一个功能性的NNMT+/ AQP5+群体，它可能是推动EGCA的恶性进展靶点，这将有助于癌症预防和对胃贲门癌发病机制的理解。此次研究中的类器官构建实验由Ceturegel®Matrix基质胶提供助力。

 

 

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2023/03/28/gutjnl-2022-328408
 
 

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