免疫检查点是免疫系统中调控免疫反应强度、避免过度激活或异常攻击自身组织的 “分子开关”，核心作用是维持免疫平衡 —— 既保证免疫系统能有效清除病原体、癌细胞等异常细胞，又防止免疫细胞 “误伤” 正常细胞，引发自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、红斑狼疮等）。

免疫检查点主要分为两类，可以比做汽车的 “刹车” 和 “油门”，共同调控免疫细胞-主要是T细胞的活性：

1、抑制性检查点-“刹车”：正常情况下，当免疫反应完成后，这类分子会激活，抑制 T 细胞过度增殖和攻击，避免损伤正常组织；

2、刺激性检查点-“油门”：主动激活 T 细胞的活性，增强免疫反应，帮助免疫系统更高效地识别和清除异常细胞。

PD-1（CD279）是一种由288个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，属于CD28家族。它广泛表达于多种免疫细胞上，如活化的T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞。在许多癌症类型中，PD-1在大部分肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达。其结构包括细胞外IgV结构域、疏水性跨膜结构域和细胞质尾部结构域，其中包含着免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）。

PD-L1（CD274）是PD-1的配体，即可以与PD-1配对结合的蛋白。它由290个氨基酸残基组成，主要包括短细胞质尾区、跨膜区和IgV和IgC样胞外结构域。PD-L1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC）中表达。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。

PD-1和PD-L1的作用机制

T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或APC上的PD-L1结合后，PD-1的ITIMs和ITSM被磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src同源磷酸酶2）被募集并激活，有效抑制T细胞活化，甚至导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解和诱导抗原耐受性，从而使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂分别与PD-1或PD-L1结合，阻止PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复免疫细胞的识别和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。

基于上述逃逸机制，科学家开发了抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体（俗称 “PD-1 抑制剂”“PD-L1 抑制剂”），其核心是 “阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，解除免疫抑制，重新激活 T 细胞对癌细胞的攻击”，这是目前最成功的癌症免疫治疗方式之一。

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图.Immobilized human PD-1 His at 2 ug/mL can bind Anti-PDCD1 / PD-1 / CD279 Reference Antibody (nivolumab), EC50=0.007274 ug/mL.

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性，CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合，但是功能却是相反的（CTLA-4可抑制T细胞活化，CD28可激活T细胞活化）。

CTLA-4表达于活化的CD8+和CD4+T细胞，在CD8+ T cell中，细胞表面的CTLA-4竞争性抑制CD28与APCs细胞表面的B7蛋白（CD80，CD86）结合介导的共刺激信号，从而抑制CD8+ T cell的免疫活性；另一方面，在调节型T细胞（T-reg）中，CTLA-4能提高T-reg cell对CD8+ T cell的抑制作用（目前具体机制未明），CTLA4抗体正好能解除T-reg 细胞对CD8+ T cell的抑制作用。

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Human CTLA-4 & Human PD-1 CHO-K cells were stained with Anti-CTLA-4 / CD152 Reference Antibody (ipilimumab) and negative control protein respectively, washed and then followed by PE and analyzed with FACS, EC50=0.2270 ug/mL.

31710ES-Research in vivo

Ipilimumab inhibited the tumor growth of MC38 on huCTLA-4 mice. The result showed significant anti-tumor effects, with an tumor inhibition rate (TGI) of 99.3% at 0.88 mpk at D37.

淋巴细胞活化基因3 Lymphocyte activation gene3 (LAG3)，又称CD223，是一种新兴的免疫检查点分子，与PD-1、CTLA-4同属免疫抑制性受体(IRs)。Lag-3是表达在耗竭T细胞表面的一个抑制性的受体。Lag3也是一个非常具有前景的免疫疗法靶点，有超过20个Lag3靶向疗法在临床阶段，目前已经有固定剂量的Lag-3和PD-1抗体组合获批治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

LAG3的细胞分布与组织定位

LAG3在免疫过程中的作用机制

LAG-3 主要表达在活化的 CD4+、CD8+T 细胞，以及调节性 T 细胞（Treg）表面，其配体包括 MHCⅡ 分子（抗原呈递细胞 / 巨噬细胞表面）、Galectin-3、LSECtin 等，通过多途径抑制 T 细胞功能。

1、阻断 TCR 信号，抑制 T 细胞活化

LAG-3 与抗原呈递细胞 / 巨噬细胞表面的 MHCⅡ 分子结合后，会与 T 细胞表面的 TCR 形成复合物，干扰 TCR 对 MHC - 抗原复合物的识别，同时向胞内传递抑制信号（如招募磷酸酶 SHP-1/SHP-2），阻断 TCR 下游的信号通路，最终抑制 T 细胞的增殖、细胞因子（IFN-γ、IL-2）分泌，削弱其杀伤能力。

2、增强调节性 T 细胞（Treg）的免疫抑制功能

LAG-3 在 Treg 表面高表达，与配体结合后可强化 Treg 的抑制活性—— 促进 Treg 分泌 IL-10、TGF-β 等抑制性细胞因子，同时通过细胞接触依赖的方式抑制效应 T 细胞的功能，进一步加剧免疫抑制环境。

3、诱导 T 细胞耗竭，维持长期抑制状态

在慢性感染或肿瘤微环境中，LAG-3 常与 PD-1、TIM-3 等共抑制分子共表达在 T 细胞表面，协同加剧 T 细胞的 “耗竭状态”（功能持续丧失、无法恢复），让 T 细胞长期失去对病原体 / 癌细胞的杀伤能力。

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Human LAG3 CHO cells were stained with Anti-LAG3 / CD223 Reference Antibody (relatlimab) and negative control protein respectively, washed and then followed by PE and analyzed with FACS, EC50=0.5464 ug/mL.

Immobilized human LAG3 His at 2 ug/mL can bind Anti-LAG3 / CD223 Reference Antibody (relatlimab), EC50=0.02812 ug/mL.

TIM3（T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞（T调控细胞）、先天免疫细胞表面表达。TIM3是一类负调控免疫检查点，其作用机制为通过抑制T辅助细胞（Th1和Th7）、诱导CD8+T细胞耗竭、促进Treg细胞成为免疫抑制的细胞群等途径发挥免疫抑制作用。

TIM-3是继PD-1、CTLA-4后，研究较多的免疫治疗靶点之一。研究发现，对于抗PD-1单抗治疗无反应或者产生耐药性的患者往往与TIM-3 的表达高度相关，这一高表达可导致免疫逃逸。因此，针对TIM3和PD1通路的联合用药研究具有广阔前景。

TIM3的配体和作用机制

Galectin-9，经典配体，通过与TIM-3结合，诱导T细胞凋亡，促进免疫抑制。Phosphatidylserine (PtdSer)，TIM-3可识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸，参与清除凋亡细胞。HMGB1，通过与TIM-3结合，抑制免疫系统对核酸的识别，减少抗原递呈细胞（如DC细胞）的抗肿瘤功能，削弱抗肿瘤反应。CEACAM1，与TIM-3形成复合物，进一步增强免疫抑制信号。

TIM3作为关键的抑制性免疫检查点，通过与半乳凝素 - 9（Gal - 9）、CEACAM1 等不同配体结合，分别在适应性免疫和先天免疫中传递抑制信号，还常与其他检查点分子协同加剧免疫抑制，助力肿瘤等异常细胞逃避免疫监视。

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参考文献

[1] Abdullah Y., John G.. Immune Checkpoint Inhibitors: Fundamental Mechanisms, Current Status and Future Directions. Immuno 2024, 4, 186–210.

[2] Wykes MN;Lewin SR..Immune checkpoint blockade in infectious diseases. Nat Rev Immunol 2018, 18, 91–104.

[3] Yuying L., Tianzhen Z., Yabo Z.. Visualization of perforin/gasdermin/complement-formed pores in real cell membranes using atomic force microscopy. Cellular & Molecular Immunology 2019, 16, 28–39.