抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物，相比于传统小分子化药，具有靶向强、副作用小、疗效显著、靶点发现快且成功率更高等优点，在肿瘤治疗领域和自身免疫疾病等重大疾病领域的应用前景广泛。在过去的 5 年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物，治疗性抗体药物的市场呈现爆发式增长。抗体药物的发展历经了四代进化：第一代为鼠源抗体；第二代为人鼠嵌合抗体；第三代为人源化抗体，第四代为全人源抗体。近年来，抗体技术也不断迭代，由最初单抗体又衍生出了越来越多的其它抗体药物形式，ADC、双抗等。

图1.抗体药四代进化

人类大概有2.5-2万个基因，编码5000-7000个蛋白都可能成为药物靶点。现已上市销售的所有药物仅有几百个靶点，而其中已获批的抗体药物靶点还不到十分之一，目前存在药物靶点集中、同质化严重等现象。全球创新药研发领域排名前二十名的热门靶点依次为：EGFR、HER2、Insulin、CD3、Aβ、Calcium channel、PD-L1、CD19、COVID19 Spike glycoprotein、AR、VEGFR、GLP-1R、DRD2、NMDAR、bacterial DNA gyrase、PD-1、VGSC、ER、COX-2、TOP2，其中EGFR是热门靶点中TOP1,其次是HER2，这2种蛋白都属于ErbB受体酪氨酸激酶家族,该家族还包括HER3和HER4。这些家族成员的过度表达、突变或者与之结合的配体的高度表达，都会导致一些肿瘤疾病的产生。国内排名前五的热门靶点为PD-L1、EGFR、PD-1、VEGFR和HER2。2017-2022期间，新药涉及靶点总计614个，前5%的热门靶点涉及药物占所有受理新药的44%。

图2.数据来源：www.cn-healthcare.com

大分子药物最核心的需要确认即候选分子。确认靶点后，评估欲开发抗体药物的形式，如单抗、双抗、ADC等。之后抗原制备，并进行动物免疫。利用杂交瘤、抗体库或者单B细胞克隆等技术筛选抗体，得到阳性克隆，测序后，瞬转表达抗体，然后进行一系列的成药性分析和抗体优化。反复此过程，直到得到若干候选分子。之后对筛选到的分子进行大量表达，并在体外动物模型上确认其有效性和安全性，综合各方面指标，确认最终分子序列。

图3.抗体药研发流程

靶点确定后，抗体药发现的第一步是制备抗原和抗体。如何获得最接近天然构象和具有功能活性的抗原蛋白是开发抗体药物的核心。重组抗体药物研制的核心是保持抗体对靶点的亲和力和特异结合性。

图4. 杂交瘤法制备单克隆抗体流程

翌圣提供一系列靶点蛋白 ，包括双抗药靶点、ADC药靶点、细胞因子、Fc受体、免疫检查点等蛋白，覆盖500+靶点，多种标记，满足客户多样化应用，动物免疫、抗体筛选及抗体亲和力测定等。

双特异性抗体能够同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体，能够发挥两种单抗的协同作用，在肿瘤免疫治疗领域有广阔的应用前景，靶点组合是双特异性抗体开发的关键。目前全球开展的双抗项目中，以CD3与肿瘤表面靶点的组合为主，其次是PD-1/PD-L1, 此外，CD47、TIGIT等也是热门的免疫检验点双抗靶点。

图5. 双特异性抗体作用机制

表1. 双抗热门靶点蛋白列表

背景：靶向CD3的抗体药物通常识别形成天然异源二聚体的CD3D&CD3E或者CD3G&CD3E。

开发难点：在生产CD3E/CD3D和CD3E/CD3G异源二聚体蛋白的过程中，这2个蛋白极易形成单体比例不均一的复合物或者同源二聚体，无法保证异源二聚体蛋白的结构和功能，并造成较大批间差异，是该类双抗药物开发的瓶颈。

解决方案：YEASEN开发了高度均一的高活性CD3系列蛋白，包括单体、同源二聚体及异源二聚体，异源二聚体等比例表达，纯度由HPLC，还原和非还原的SDS-Page表征，。

应用：

抗体发现：免疫，筛选，功能表征      

亲和力测定：ELISA，SPR，BLI

 图6. CD3信号通路

表2. Yeasen提供完全活性表征的CD3E系列产品，产品详情如下：

产品数据：

异源二聚体两个亚基的等比例表达

图7. 使用OKT3抗体对CD3异源二聚体Human CD3E&CD3D进行活性验证。ELISA检测中，EC50=38ng/ml ，SPR测定中，亲和常数为0.36nM。

蛋白亲和力高，经OKT3抗体验证

图8.使用OKT3抗体对CD3异源二聚体Human CD3E&CD3D进行活性验证。ELISA检测中，EC50=38ng/ml ，SPR测定中，亲和常数为0.36nM。

高批间一致性

ADC药物其由抗体、连接子Linker和小分子药物构成，兼具抗体的靶向性和毒性分子的杀伤作用，能达到精准的肿瘤治疗效果。理想靶点的选择是ADC药物研发的首要前提。

为满足ADC药物研发需求，翌圣可提供：

1.100+热门ADC药物靶点

2.用于Linker酶切的MMP/uPA

图11.ADC药物结构

产品特点：

涵盖Trop2、Nectin-4、FRα、CD22等100+热门靶标；

多标签、多种属

多维度验证活性

纯度经HPLC验证

应用场景：免疫、抗体筛选、细胞功能验证、质控

产品数据：

高批间一致性和高亲和性

在ADC到达目标细胞后，linker需要被断裂而释放毒性分子，其是决定ADC药物毒性及临床药效关键组分。Linker有可裂解型与不可裂解型两类，可裂解型中酶裂解linker，因在药物释放效率和特异性上的优势成为主流。

图13.Linker裂解酶作用机理

产品特点：

产品丰富：MMPs及uPA系列等多种高活性linker裂解酶产品。

应用场景：用于酶切验证，以评估Linker的酶切效果，保证payload在胞内高效释放。

为了更好的服务抗体药客户，针对重组蛋白批次间差异大且无活性的问题，我们基于应用场景出发，针对客户的具体应用对每个蛋白重点突破，活性性能和批间一致性经实际应用场景验证。重组蛋白贯穿于抗体药的研发、生产和质控等环节。翌圣提供一批高品质抗体药靶点，助力药物开发。

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