肝细胞癌（HCC）边缘区是肿瘤侵袭最活跃、代谢最旺盛的“前线阵地”。既往研究提示，这一区域的癌细胞高度依赖脂肪酸氧化（FAO）供能，却始终不清楚脂质与功能线粒体从何而来。重庆医科大学张路等团队在《Advanced Science》（IF = 15.1）发表最新成果，该研究团队发现肿瘤边缘激活的肝星状细胞（aHSCs）中，线粒体裂变调节因子2（MTFR2）发挥关键作用，通过促进线粒体分裂，实现脂肪酸和线粒体向HCC细胞的转移；在癌细胞内，脂肪酸作为燃料，线粒体作为工厂，协同增强FAO水平，为肿瘤生长提供支持。这一发现表明，靶向MTFR2驱动的线粒体分裂或许能成为干扰肿瘤细胞与基质微环境代谢交互的新型治疗策略，相关研究成果具有重要的临床应用潜力

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aHSCs中MTFR2的上调促进了线粒体裂变，从而影响了邻近HCC细胞的行为。MTFR2 调节 aHSC 线粒体动力学和支持 HCC 细胞增殖的能力凸显了 HCC TME 内的关键相互作用。

aHSC 中 MTFR2 驱动的线粒体裂变增强了 HCC 细胞中的 FAO，促进能量产生并减轻 DNA 损伤，从而促进 HCC 进展。aHSC 线粒体动力学和 HCC 代谢之间的相互作用揭示了肿瘤-基质界面的关键机制。

研究数据表明，肝细胞癌（HCC）的生长高度依赖于外源性脂肪酸供应。机制分析显示，活化的肝星状细胞（aHSCs）通过MTFR2调控的线粒体分裂过程，激活脂肪酸合成酶ACC1的表达，进而促进脂肪酸生成，并将这些代谢产物转运至HCC细胞中以支持其恶性增殖。关键干预实验证实，阻断脂肪酸摄取可显著抑制HCC细胞增殖能力。

研究人员深入探索发现，活化的肝星状细胞（aHSCs）与肝癌细胞（HCC）之间建立了隧道纳米管（TNTs）连接网络。通过这种特殊的细胞间通道，aHSCs能够将功能性线粒体转运至HCC细胞内。

为了评估对 HCC 进展的影响，在不同条件下共培养 aHSC 和 HCC 细胞， 测定表明，抑制线粒体转移L778123显着降低 HCC 细胞活力，强调MTFR2驱动的线粒体转移是肿瘤代谢和增殖的关键支持者。

进一步研究了MTFR2是否同时触发FAs转移和线粒体转运到HCC细胞，以及这些过程是否协同工作。使用L778123减少aHSCs的线粒体转移，并使用NTL处理HCC细胞阻断FAs。

单独抑制线粒体转移（通过L778123）或FA供应（通过NTL）导致细胞凋亡和DNA损伤显着增加，同时减少肿瘤球状体增殖。然而，在双重抑制下，抑制作用减弱。

通过建立MTFR2基因沉默的肝星状细胞（HSCs）稳定株系，将其与MHCC-97H肝癌细胞共同移植至裸鼠体内。实验数据表明，MTFR2表达下调可有效阻断HSCs促肿瘤效应。

考虑到 DRP1 蛋白水平随着 MTFR2 调节而变化，并且 DRP1 对线粒体裂变至关重要，我们评估了 DRP1 mRNA 水平，以进一步研究 MTFR2 促进线粒体裂变的机制。结果表明，MTFR2可能与DRP1结合并抑制溶酶体依赖性降解，从而促进线粒体裂变。

本研究调查了肿瘤边缘 HSC 和 HCC 细胞之间的相互作用，肿瘤边缘是 HCC 进展受 TME 影响的关键区域。具体来说，发现 HCC 细胞周围的 aHSC 表达水平升高的 MTFR2，从而触发线粒体裂变。这一过程促进了 FA 和线粒体向 HCC 细胞的转移，使它们能够满足通过 FAO 快速增殖的代谢需求。这些发现强调了 MTFR2 驱动的线粒体动力学是阻碍 HCC 发展的潜在治疗靶点。