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MAPK信号通路--Yeasen小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂

MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路有三级的信号传递过程:MAPK,MAPK激酶(MEK或MKK)以及MAPK激酶的激酶(MEKK或MKKK)。这三种激酶能依次激活,共同调节着细胞的生长、分化、应激、炎症反应等多种重要的生理/病理效应,在复杂的细胞程序(如增殖、分化、发育、转化和凋亡)中发挥重要作用。目前,在哺乳动物细胞中已经有25种MAPKKK、7种MAPKK、13种MAPK被鉴定出。四个MAPK亚家族已被明确表征:即经典MAPK (ERK)、C-Jun N-末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)、p38激酶和BMK1(也称:ERK5)。

 

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图1 MAPK级联途径(PMID: 32104259)

在ERK信号通路中,胞外的生长因子(如EGF)激活酪氨酸激酶受体(如EGFR),提供接头蛋白GRB2的结合位点,招募SOS蛋白到细胞膜上。SOS通过消耗GTP活化Ras形成Ras-GTP。Ras活化后可以与下游多个蛋白产生效应,在细胞的增殖、生长和分化等方面有重要的调节作用。

JNK通路由JNK、MAP2K (MKK4/MKK7)和一个MAP3K(如 ASK1、TAK1、MEKK1或MLK3)组成。JNK磷酸化激活后可以作用下游多种转录因子(例如:JUN、ELK1、ETS2等)与激酶(主要是MNK),产生促进生长、分化、存活、凋亡等多种生理效应。

在p38通路中,P38 MAPK激酶主要由ERK3/6磷酸化激活,进一步地通过诱导转录因子及激酶促进细胞凋亡,抑制细胞增殖。

BMK1 (ERK5)级联反应,ERK5可以被上游的MEK5激活,然后调控下游基因表达。与ERK1/2通路类似,该通路也与细胞增殖有关。

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图2 经典MAPK信号通路(PMID: 25880821)

 

MAPK信号通路与许多人类疾病的发展有关,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和各种癌症等。因此,开发选择性抑制MAPK信号通路单个成分的小分子药物具有重要意义。

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货号

产品名称

CAS#

靶点

52004ES

U0126

109511-58-2

MEK1/2

52008ES

Selumetinib (AZD6244,ARRY-142886)

606143-52-6

MEK1

52009ES

Trametinib

871700-17-3

MEK1/2

52916ES

PD98059

167869-21-8

MEK

53011ES

PD0325901

391210-10-9

MEK

52002ES

SB 203580 (SB-203580,RWJ 64809,PB 203580)

152121-47-6

p38

52005ES

BIRB 796 (Doramapimod, BIRB 0796)

285983-48-4

p38α 

52006ES

LY2228820

862507-23-1

p38α/β

52007ES

PH-797804

586379-66-0

p38α

53005ES

SB-202190

152121-30-7

p38α/β

52940ES

TAK-715

303162-79-0

p38α/β

52015ES

FR 180204 (FR180204; FR-180204)

865362-74-9

ERK1/2

52016ES

VX-11e

896720-20-0

ERK2

53034ES

SCH772984

942183-80-4

ERK1/2

52010ES

Vemurafenib

918504-65-1

B-Raf V600E

52011ES

PLX-4720

918505-84-7

B-Raf V600E

52012ES

Sorafenib Tosylate

475207-59-1

Raf-1