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抗菌肽LL-37的研究应用解读

什么是抗菌肽？

抗菌肽，又称抗微生物肽，作为机体天然免疫的重要组成部分，广泛存在于自然界生物体中，是生物体内诱导产生的具有生物活性的小分子多肽。人体内主要产生两大类抗菌肽：Defensin类和Cathelicidin类。Defensin类涵盖多种抗菌肽，但Cathelicidin类只有一种抗菌肽产物——LL-37。

什么是LL-37？

抗菌肽LL-37是发现的唯一存在于人体中的Cathelicidin类抗菌肽,由Cathelicidin蛋白N端的37个氨基酸组成，起始氨基酸分别是L-L，故得名LL-37。抗菌肽LL-37是中性粒细胞中的主要蛋白质，广泛存在于中性粒细胞、骨髓、子宫颈及阴道鳞状上皮等细胞中。LL-37是一个具有α-螺旋结构的线性阳离子多肽，也是人体内发现的唯一的一种抗菌肽（AMP），前体由一个信号肽、cathelin保守区域和37个氨基酸残基组成，当细胞被激活后通过丝氨酸蛋白酶3和其他蛋白水解酶的作用切割产生出具有生物活性的LL-37，具有抗细菌、抗真菌和抗病毒功能，同时具有趋化和免疫刺激/调节作用。LL-37在微生物感染和炎症时被诱导和上调。

LL-37的作用机理

抗菌肽LL-37具有广谱杀菌及抗肿瘤活性，它对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌等）、革兰氏阴性菌（如沙门氏菌、大肠杆菌等）、真菌、病毒有抑制或杀灭作用。抗菌肽LL-37可能通过多聚体的N端与磷脂双分子层相互作用，扰乱细胞膜磷脂分子排列，改变膜的通透性，影响细胞膜的结构和功能，使胞内物质大量外渗，引起细胞死亡；也通过抑制胞内核酸和蛋白合成，酶的活性及胞壁的合成等，引起细胞死亡。
 
抗菌肽LL-37除了能直接杀菌，更重要的是还能调节免疫和炎症介质的释放、引起免疫细胞分化和趋化、诱导细胞分化、细胞因子释放、中和内毒素和抗肿瘤等，增强机体抵抗有害微生物的能力。
 
人源性抗菌肽LL-37，与传统抗生素相比，不仅可以杀灭病原菌，还不易产生耐药性，不易产生免疫排斥反应，是天然免疫系统重要的效应分子。

抗菌肽的研究应用

1

 
氯离子通道蛋白1（CLIC1）是一种变性蛋白，tmCLIC1可充当氯离子选择性离子通道，CLIC1的膜易位和tmCLIC1的激活都是有效产生ROS和维持小胶质细胞慢性过度活化状态所必需的最佳膜电位。最近研究发现LL-37对于CLIC1膜易位和小胶质细胞过度激活至关重要，且LL-37在AD（阿尔茨海默病）患者中高度表达，是ROS产生的强大诱导剂。

 

2022年9月，中科院昆明动物研究所赖仞研究团队在Molecular Psychiatry上发表了题为“Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression ”的文章，该文章揭示了抗菌肽LL-37通过促进CLIC1表达，诱导神经元和神经胶质细胞过度兴奋、神经元死亡、神经原纤维缠结形成、损伤认知能力等一系列AD病理，CLIC1基因敲除或者干预CLIC1-LL-37互作显著抑制了AD病理症状的发生，表明感染后上调的 LL-37 可能是AD的驱动力，可作为CLIC1的内源性激动剂。该研究系首次发现LL-37是CLIC1的内源性激动剂。

 

LL-37可激活CLIC1通道，通过激活CLIC1诱导对神经胶质细胞的毒性作用，诱导小鼠AD样病理表型。鉴于LL-37是人类中唯一存在的抗菌肽，体内响应微生物感染的局部浓度高达10 μM，以及激活CLIC1并在小鼠和恒河猴中诱导显著AD样病理表型，团队推测LL-37可能是AD的驱动力。[1]
 
LL-37诱导阿尔茨海默症
图片来源于文章

 

2

 
科研人员于2020年在细胞水平完成了LL-37对新 冠病毒的活性抑制试验，同时完成了大鼠的急性和亚慢毒性评价和初步人体安全性评价。2020年3月初，课题组获得解放军总医院医学伦理审批，随访结果显示临床患者对该药具有较好的耐受性、依从性，服药后未出现不良反应，消化道和全身症状改善尤为显著。2020年5月，解放军总医院与中科院动物所等多家单位合作开发的LL37改良版的新 冠药物CAS001研发成果在医学预印本网站MedRxiv上发表。[2]

 

 

3

 
研究发现髓系和非肿瘤细胞表达的LL-37是肺肿瘤发生和发展的重要调控因子。研究观察到在NSCLC患者的癌性肺组织中LL-37的表达量显著增加，血清中LL-37浓度与NSCLC患者较差的无复发生存期和总生存期相关。血清LL-37水平与NSCLC患者的生存呈负相关，异常表达的LL-37通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤生长，表明LL-37可能是一个潜在的预后生物标志物，并可作为治疗靶点。[3] 
图片来源于文献

 

4

 
因斯布鲁克医学大学和柏林夏洛特医科大学的研究者首次揭示了LL-37在缺血性心脏病中的作用，发现Shock wave treatment (SWT)能使抗菌肽LL-37因机械压力释放，从而激活Toll样受体，诱导血管再生和缺血心肌再生，抑制心肌疤痕的形成。[4]

 

图片来源于文献
 

5

 
研究发现在感染诱导的急性肺损伤中，抗菌肽LL 37可通过p-FAK、p-ERK及p-P38信号通路抑制中性粒细胞浸润及迁移，抑制炎症反应（炎症因子：IL-1β、IL-6），减轻肺组织损伤（标志物：ALT、AST、LDH），为感染诱导肺损伤的治疗提供一些新思路。[5]
 

LL-37基本参数

 

产品特点

1. 纯度高，98%（HPLC）以上

 

2. 结构准确，经严格质检

 

3. 大规格的特惠价，小包装的便携量：5 mg是5管1 mg的方便装，极大的方便科研取用。

 

 

名称

编号

规格

价格

秋促价

LL 37 (LL37;人源抗菌肽LL 37; Antimicrobial Peptide, human)

53017ES03

1 mg

1.995

998

53017ES08

5 mg (5×1 mg)

3.985

1,993
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参考文献

[1] Chen X, et al. Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer's disease progression. Mol Psychiatry. 2022 Sep 22. doi: 10.1038/s41380-022-01790-6. Epub ahead of print.

[2] Hanlin Zhang, et al. Preliminary evaluation of the safety and efficacy of oral human antimicrobial peptide LL-37 in the treatment of patients of COVID-19, a small-scale, single-arm, exploratory safety study. medRxiv 2020.05.11.20064584

[3] Ji P, Zhou Y, et al. Myeloid cell-derived LL-37 promotes lung cancer growth by activating Wnt/β-catenin signaling. Theranostics 2019; 9(8):2209-2223.

[4] Tepekoylü, Can, Primessnig U, et al. Shockwaves prevent from heart failure after acute myocardial ischaemia via RNA/protein complexes[J]. Journal of Cellular & Molecular Medicine, 2017, 21(4):791-801.

[5] Qin X, Zhu G, Huang L, et al. LL‐37 and its analog FF/CAP18 attenuate neutrophil migration in sepsis‐induced acute lung injury[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2019.

400-6111-883