白细胞介素（interleukin，IL）简称白介素，是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，在免疫调节和稳态中起着重要作用。目前发现了38种白细胞介素，分别命名为IL-1—IL-38，其受体可分为I型、II型和其他型。其中II型白细胞介素受体包括白细胞介素-10、20、22、28受体，其他型包括白介素-1、8受体，其余为I型白细胞介素受体。

 

1. 白细胞介素及其受体、来源和功能

 

表 1. 白介素家族、受体和功能

细胞因子	受体	来源	功能
IL-1α；IL-1β	IL1RI和IL1R2	单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、B细胞和内皮细胞	炎症；促进细胞因子和其它急性期蛋白的活化、同化、分泌和骨吸收。
IL-2	IL2RA、IL2RB和IL2RG	Th1细胞	增殖；增强细胞毒性、IFN-γ分泌和抗体产生。
IL-3	IL3RA和IL3RB	T细胞、肥大细胞、NK细胞	造血细胞前体生长和分化；肥大细胞生长。
IL-4	IL4R	Th2细胞、Tc2细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、肥大细胞	增殖；促进IgG和IgE的产生和Th2分化；抑制细胞介导的免疫和Th17的发育；增强巨噬细胞的内吞作用。
IL-5	IL5RA和IL3RB	Th2细胞和肥大细胞	诱导嗜酸性和活化B细胞增殖；Th2效应细胞的标志。
IL-6	IL6R	单核细胞、巨噬细胞、Th2细胞、成纤维细胞、树突细胞和骨髓基质细胞	炎症和共炎作用；诱导增殖和分化；与TGFβ协同驱动Th17；诱导急性期蛋白表达。
IL-7	IL7R	胸腺基质细胞、骨髓	稳态、分化和成熟T细胞的激活。
IL-9	IL9R	Th2细胞	增生；促进Th2细胞因子分泌；增强肥厚性生长。
IL-10	IL10R1和IL10R2	分化的T辅助细胞、Tc细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞	免疫抑制；降低树突状细胞的抗原呈递和MHC II类表达；下调致病性Th1、Th2和Th17反应；抑制T细胞增殖；增强B细胞分化。
IL-11	IL11RA	骨髓基质细胞	增殖；诱导急性期的蛋白表达。
IL-12α	IL12Rb1和IL12Rb2	巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和B细胞。	分化和增殖；促进Th1和细胞毒性。
IL-13	IL13Ra1和IL13Ra2	Th2细胞和肥大细胞	肺和肠道中的小球细胞活化；增殖和促进IgE的产生；调节细胞介导的免疫力；诱导内皮细胞VCAM-1的表达。
IL-14	未定义	T细胞	促进B细胞生长。
IL-15	IL15RA	在造血细胞中广泛表达	增殖和生存；产生细胞因子；T细胞的趋化因子之一；刺激小肠上皮细胞生长。
IL-16	CD4	Th细胞和Tc细胞	招募CD4+T细胞
IL-17A	IL17RA或IL17RC	Th17细胞、NK细胞等	促发炎症；肺部保护性免疫；促进中性粒细胞的动员和上皮细胞产生细胞因子；促进血管生成。
IL-17B	未知	肠和胰腺	未知
IL-17C	未知	胸腺和脾脏	未知
IL-17D	未知	T细胞、平滑肌细胞、上皮细胞。	未知
IL-17F	IL17RA或IL17RC	Th17细胞、NK细胞等	与IL-17A功能相似，但受体亲和力低。
IL-18	IL18R1	巨噬细胞和树突状细胞	促炎；诱导IFNγ。
IL-19	IL20R1和IL20R2	单核细胞	调节Th1活性。
IL-20	IL20R1和IL20R2	单核细胞和角质细胞	调节皮肤炎症。
IL-21	IL21R	分化的T辅助细胞（Th2和Th17亚群）	T细胞的增殖；促进B细胞的分化和NK细胞毒性。
IL-22	IL22RA1	Th1和Th17细胞	抑制Th2细胞产生IL-4。
IL-23	IL23R和IL12RB1	树状细胞	炎症；促进Th17细胞的增殖。
IL-24	IL20R1和IL20R2	单核细胞、巨噬细胞和Th2细胞。	诱导TNF、IL-1、IL-6表达，诱导抗肿瘤活性。
IL-25	IL17RB	Th1细胞、肥大细胞和巨噬细胞	促进Th2的分化和增殖。
IL-26	IL22RA1和IL10R2	活化的T细胞和NK细胞	增强上皮细胞产生IL-8和IL-10。
IL-27	IL27RA	活化的树枝状细胞和单核细胞	诱导Th1反应；增强IFNγ的产生。
IL-28	IL28R	树枝状细胞和单核细胞	可促进抗病毒反应。
IL-29	未知	树枝状细胞和单核细胞	可促进抗病毒反应。
IL-30	未知	抗原提呈细胞	与IL-12协同诱导IFNγ表达。
IL-31	IL31Rα	活化的T细胞	催生炎症。
IL-32	未知	NK细胞和T细胞	诱导促炎细胞因子产生。
IL-33	未知	基质细胞和树枝状细胞	刺激，促进Th2细胞因子的产生；介导嗜碱性粒细胞和肥大细胞的趋化作用。

 

2. 白介素家族信号通路

根据细胞因子的结构同源性可将白介素分为几个蛋白质家族，如IL-1家族、IL-2家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12、IL-17家族等。

 

IL-1 通路

这个家庭有 11名成员，包括 7 种促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 种具有抗炎活性的拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。 IL-1 是该家族中的一种标志性细胞因子，可作为辅助性 T 细胞的共刺激、B 细胞的成熟和增殖、NK 细胞的激活而分泌，并且与炎症有关。IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介导，结合诱导 IL-1R1 胞外区构象变化，使其与 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是细胞内信号传导所必需的。

图片来源于文献：Structural Basis of IL-1 Family Cytokine Signaling

图1 . IL-1信号通路图

 

IL-10 通路

IL-10家族中有9个成员，包括IL-10和IL-20亚家族成员IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26；以及其他相关细胞因子IL-28A、IL-28B和IL-29，主要是根据它们的结构相似性、受体和下游信号而被归为一组。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子，由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞产生。 它参与巨噬细胞的细胞因子产生，B细胞的活化，刺激Th2细胞，同时抑制Th1细胞的细胞因子产生。 它可以形成同二聚体，与四聚体异二聚体 IL-10 受体结合，抑制 IL-1、IL-6 和 TNF 信号通路。

图片来源于文献：Induction of Interleukin-10 Producing Dendritic Cells As a Tool to Suppress Allergen-Specific T Helper 2 Responses

图2. IL-10信号通路图

IL-12 通路

IL-12家族的成员由异二聚体细胞因子组成，如IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39。IL-12是NK细胞效应功能的中心，最初被命名为NK细胞刺激因子(NKSF)。IL-12由p35和p40亚基组成，通过二硫键，形成IL-12p70，与IL-12受体 (IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)结合，酪氨酸激酶2(Tyk-2)/JAK-2，主要激活STAT4（磷酸化），小程度上导致STAT1和STAT3磷酸化。IL-12 参与刺激和维持 Th1 细胞免疫反应，包括正常宿主防御各种细胞内病原体。

图片来源于：Immunoregulatory Functions of the IL-12 Family of Cytokines in Antiviral Systems

图3. IL-12信号通路图

 

IL-17通路

IL-17家族有6个成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其受体家族有由5个成员组成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE，在宿主免疫学中起关键作用。 IL-17A 是该家族的标志，它保护宿主免受细胞外病原体的侵害，但也促进自身免疫性疾病的炎症病理学。 虽然 IL-17F 参与粘膜宿主防御，但 IL-17E 放大 Th2 免疫反应。 IL-17 家族激活 MAPK、NF-κB 和 C/EBPs 通路中的抗菌细胞因子和趋化因子。 Act1 被认为是该途径中的主要中介。

图片来源于文献：Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications

图4. IL-17信号通路图

 

3. 白介素家族与免疫治疗

各类白介素主要参与肿瘤、自身免疫和炎症等疾病的信号通路，目前机制研究较为透彻的白介素包括IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL10、IL11、IL15、IL17等，以这些白介素为靶点的上市药物和临床管线较密集。
 

上市药物
 

截止2021年6月，以白介素为靶点的上市药物共64个。按照药物类型分，重组细胞因子25个、单抗19个、融合蛋白3个、生物类似物10个。已上市药物的适应症集中在肿瘤、自身免疫和炎症疾病，以IL2为靶点的上市药物数量最多主要适应症为黑色素等肿瘤，其次为IL11为靶点的上市药物主要适应症为血小板减少症。
 

临床在研管线
 

截止2021年6月，白介素临床在研项目近200多项，最热门的项目靶点集中于IL1、IL2、IL3、IL6、IL10、IL15和IL17，其中IL2、IL3和IL15靶点主要集中肿瘤疾病，IL1、IL6、IL10和IL17靶点主要布局自免和炎症领域。

 

相关产品

货号	产品名称	规格
90100ES10	Recombinant Human IL-1α	10 μg
90101ES10	Recombinant Human IL-1β	10 μg
90103ES10	Recombinant Human IL-2	10 μg
90105ES08	Recombinant Human IL-4	5 μg
90107ES08	Recombinant Human IL-6	5 μg
90113ES10	Recombinant Human IL-15	10 μg
90120ES10	Recombinant Human IL-21	10 μg
90188ES10	Recombinant Human IL-7	10 μg