NatureIF=56.1|肠GPR15调控CD8⁺TIGR细胞定植肠道，攻克炎症性肠病全新免疫机制

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2026-08-04

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，患者长期受到腹痛、腹泻和肠道黏膜损伤困扰。肠道每天接触食物、菌群和大量外来抗原，免疫系统既要及时清除危险，又要避免炎症失控。过去研究人员大多关注CD4+调节性T细胞，但肠黏膜内是否还存在其他专门负责“踩刹车”的免疫细胞，尚不清楚。

2026年6月8日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所吴船与美国国家过敏和传染病研究所MichaelJ.Lenardo等团队在《Nature》发表题为“GPR15-guidedCD8⁺T regulatory cells control intestinal inflammation”的研究论文。研究发现，GPR15是一类肠黏膜CD8+调节性T细胞的归巢受体，研究团队将这群细胞命名为CD8⁺TIGR。它们进入结肠后，可通过FasL和TWEAK清除炎症性巨噬细胞，从而限制肠道炎症。

研究还发现，有害GPR15变异会阻碍CD8⁺TIGR细胞进入肠黏膜，与严重早发IBD有关；在散发性溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中，这群细胞同样减少。当小鼠缺失GPR15时，结肠内CD8⁺TIGR细胞下降，炎症性巨噬细胞积聚，对实验性结肠炎也更加敏感。

DSS诱导小鼠结肠炎文献方法和结果

方法

实验系统设计

表型验证：通过DSS诱导急性溃疡性结肠炎小鼠模型，明确GPR15依赖的CD8⁺TIGR细胞是肠道固有免疫保护核心，排除CD4⁺FOXP3⁺Treg的抗炎贡献。

小鼠品系：选用8–12周龄雌雄混合同窝C57BL/6小鼠；包括野生型WT、Gpr15敲除(Gpr15^/)、Gpr15^fl/flCd8^Cre（CD8⁺T特异性敲除）、Gpr15^fl/flFoxp3^Cre（T_reg特异性敲除）、Rag2^/Il2rg^/重度免疫缺陷小鼠；SPF饲养环境，12h明暗循环，恒温22±2℃，湿度70%，自由饮食饮水。

分组与干预:

①CON组（WT空白对照）：全程无菌蒸馏水饮用，无任何处理；

②DSSWT组：WT小鼠2.5%DSS自由饮用6d，随后清水恢复6–7d；③DSSGpr15＋/组：杂合敲除小鼠同步DSS造模；

④DSSGpr15/组：纯合全身敲除小鼠同步DSS造模；

⑤DSSCD8Cre组：CD8⁺T特异性敲除小鼠同步DSS造模；

⑥DSSFoxp3Cre组：Treg特异性敲除小鼠同步DSS造模。

造模方案：

给予2.5 %DSS（分子量3600050000 Da）溶于无菌饮用水，小鼠自由饮用7 d。
每日监测小鼠体重变化、粪便性状、肉眼便血，计算DAI疾病活动指数。
DSS处理7d后，全部更换为无菌蒸馏水，继续饲养5 d，观察肠道损伤自然修复阶段。
取样时间点：DSS处理第3d、第7d（炎症高峰）、撤DSS恢复第5d（修复期）。
检测样本：测量结肠长度；结肠组织固定做HE染色，评估黏膜损伤、隐窝破坏、炎症浸润；分离结肠固有层淋巴细胞（LPL）制备单细胞悬液，流式检测免疫细胞亚群。
对照组：小鼠全程饮用无菌蒸馏水，饲养条件、取样时间点与DSS模型组完全匹配。

细胞归巢功能验证：采用CD45亚型标记竞争性过继转移体系，将WT与Gpr15^⁻/⁻CD8⁺T细胞共回输免疫缺陷小鼠后给予DSS造模，证实GPR15是CD8⁺T细胞定向迁移至结肠黏膜必需归巢受体。炎症效应细胞验证：设置氯膦酸盐脂质体巨噬清除干预组，在DSS造模背景下验证促炎巨噬细胞是GPR15缺失诱发肠道损伤的关键效应细胞。

细胞杀伤分子机制解析：体外分离结肠CD8⁺T_IGR与活化骨髓巨噬细胞共培养，通过FasL、TWEAK、TNF、IFNγ等中和抗体阻断实验，明确CD8⁺T_IGR依靠FasL/TWEAK通路诱导促炎巨噬细胞凋亡，抑制肠道炎症级联放大。

临床人群验证：收集早发遗传性IBD、散发性UC/CD患者结肠活检，单细胞与流式检测GPR15⁺CD8⁺T_IGR丰度，确认人类GPR15功能缺陷与肠道炎症发病直接相关。

结果

早发IBD患者携带功能缺陷型GPR15致病突变

聚焦4个独立家系早发性IBD患者的遗传学与体外功能验证：

家系临床表型与测序结果：7名患病个体携带GPR15纯合/复合杂合有害突变（Y215X、Q281X截短突变，D306N、Y132S错义突变），双等位突变患者出现全结肠重症炎症，单杂合携带者仅表现轻症间断肠炎，存在明显基因剂量效应；内镜与病理可见肠道多发溃疡、淋巴细胞浸润。
体外细胞功能试验：突变型GPR15蛋白滞留内质网，细胞膜表达量显著下降；GPR15L配体刺激下，突变体细胞钙信号应答、趋化迁移能力大幅受损；将野生型GPR15回补至患者T细胞，可恢复细胞表面表达与趋化能力，直接证明突变破坏GPR15蛋白转运与信号传导功能。

GPR15特异性调控CD8*T细胞结肠归巢，不影响CD4⁺Treg

研究结合人肠道活检、小鼠免疫分型、细胞过继转移、类器官共培养多重证据，明确GPR15的细胞靶向性：

人组织免疫荧光：GPR15突变IBD患者结肠黏膜CD8⁺T细胞数量显著降低，但FOXP3⁺CD4⁺T_reg细胞无明显变化；单细胞数据显示GPR15在人肠道CD8⁺T细胞中特异性高表达。
小鼠免疫表型：Gpr15敲除小鼠仅大肠上皮、固有层CD8⁺T细胞选择性减少，小肠、脾脏淋巴细胞不受影响；过继转移实验证实，GPR15缺失会阻断T细胞向大肠定植，使其异常滞留脾脏、小肠。
肠道类器官共培养：野生型CD8⁺T细胞可高效侵入肠道类器官，各类患者突变型GPR15转染的T细胞浸润能力显著下降，直观证明GPR15是CD8⁺T细胞结肠归巢必需分子。

鉴定进化保守的肠道专属抑制细胞CD8⁺TIGR

通过人与小鼠肠道单细胞转录组，定义全新免疫细胞亚群CD8⁺T_IGR：

人肠道单细胞分群：健康人肠道存在GPR15高表达CD8⁺细胞簇，高表达KIR家族抑制受体、IKZF2（Helios）、TIGIT等免疫抑制基因；GPR15突变IBD患者肠道中该细胞簇完全消失。
小鼠结肠单细胞：小鼠同源细胞为TCRαβ⁺CD8αα⁺亚群（命名小鼠T_IGR），高表达Gpr15，Gpr15敲除小鼠该细胞群几乎丢失；人与小鼠T_IGR共享一套保守抑炎、组织驻留特征基因（Cd55、Cxcr4、Zfp36、Nr4a1）。
基因集富集分析：CD8⁺T_IGR与外周血液KIR⁺CD8⁺调节T细胞转录特征完全不重叠，证明二者是功能、组织分布完全独立的两类细胞。

CD8⁺T细胞GPR15缺失是结肠炎加重的核心诱因，CD4⁺Treg不参与该通路

依托DSS诱导结肠炎基因编辑小鼠模型，明确GPR15的体内抑炎功能与靶细胞：

全身Gpr15敲除小鼠：DSS处理后体重快速下降、结肠缩短、组织炎症评分显著升高，肠道损伤远重于野生型小鼠，杂合子损伤程度居中，呈现剂量依赖效应。
细胞特异性敲除验证：仅在CD8⁺T细胞敲除Gpr15，小鼠即可重现重症结肠炎；在FOXP3⁺T_reg中特异性敲除Gpr15，小鼠炎症程度与野生型无差异。
直接证实：GPR15介导的肠道保护功能完全依赖CD8⁺T细胞，CD4⁺FOXP3⁺T_reg不参与该抑炎通路。

CD8⁺TIGR通过FasL/TWEAK通路特异性清除促炎巨噬细胞

从患者组织、小鼠体内、体外共培养三层体系阐明CD8⁺T_IGR抑炎效应机制：

患者结肠活检：GPR15突变IBD患者黏膜CD68⁺、CD11c⁺、HLA-DR⁺促炎巨噬细胞大量蓄积，数量远超普通散发性UC/CD患者。
小鼠体内验证：DSS处理后Gpr15敲除小鼠结肠F4/80⁺巨噬细胞显著增多，且高表达NOS2促炎标志物；清除巨噬细胞可显著缓解敲除小鼠的肠道炎症。
体外杀伤实验：CD8⁺T_IGR可通过细胞接触高效杀伤LPS活化巨噬细胞，脾脏普通CD8⁺T细胞无此能力；阻断FasL或TWEAK可显著抑制杀伤作用，穿孔素、IFNγ、MHC-I分子不参与该杀伤过程，确定Fas/FasL为核心杀伤通路、TWEAK协同作用。

翌圣相关产品

在相关研究中，可选用翌圣生物DextranSulfateSodiumSalt(DSS)结肠炎建模用葡聚糖硫酸钠盐MW:36000~50000（60316ES）进行小鼠结肠炎造模：

货号	产品名称	规格	应用场景
60751ES	Azoxymethane偶氮甲烷(AOM)\|CAS25843-45-2	1mg/5mg/10mg （液体：135mMinWater）	与葡聚糖硫酸钠盐DSS一起用于结直肠癌的小鼠模型创建。
18820ES	MolPure® StoolDNAKit粪便DNA提取试剂盒	5T/50T/200T	能高效获得优质的粪便DNA，有利于后续对肠道微生物的研究。
18528ES	MolPure®Mag48Soil/StoolDNAKitFA磁珠法48孔土壤/粪便DNA提取试剂盒FA（预封装）	48T	磁珠法提取样本基因组DNA。
18526ES	MolPure®MagSoil/StoolDNAKit磁珠法土壤/粪便DNA提取试剂盒	20T/50T/200T	磁珠法提取样本基因组DNA。
60524ES	HematoxylinandEosinStainingKit苏木素伊红(H&E)染色试剂盒	2×100mL	用于免疫组化中组织切片，血涂片，骨髓切片的染色。
60403ES	UrineFecalOccultBloodTestKit尿粪隐血检测试剂盒(联苯胺法)	100T	对慢性消化道出血，如：消化性溃疡等的研究筛选均具有重要价值。
60534ES	AB-PAS染色液	6×50mL/6×100mL	可鉴别同一组织中的中性黏蛋白和酸性黏蛋白。
60316ES	DextranSulfateSodiumSalt(DSS)结肠炎建模用葡聚糖硫酸钠盐MW:36000~50000	25g/100g/500g/1000g	常被用于诱导结肠炎模型。

DSS诱导小鼠结肠炎文献方法和结果

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