MAPK信号通路概述

MAPK全称是丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinase），是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK信号转导通路是真核生物中普遍存在的信号传递网络，核心功能是将细胞外的刺激信号（如生长因子、细胞因子、应激信号等）传递到细胞内，进而调控细胞的增殖、分化、凋亡、迁移及炎症反应等关键生物学过程。

    

MAPK信号通路核心步骤

MAPK途径至少包括三个级联反应，涉及三种酶，即MAPK激酶激酶（MAPKKK，MAP3K），MAPK激酶（MAPKK，MAP2K）和MAPK。每个级联反应由特定的细胞外线索启动，并在MAPKKK和MAPKK连续激活后导致特定MAPK的激活，信号通过磷酸化事件转导。活性MAPK磷酸化细胞质中的蛋白质靶标或易位到细胞核磷酸化许多控制基因表达的蛋白质。基本模式为：

MAP3K→MAP2K→MAPK

哺乳动物细胞中有四组主要的MAPK——细胞外信号调节激酶（ERK）、p38MAPK、c-JunNH2-末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶-5（ERK5）或BMK级联。

这些MAPK通过三肽基序Thr-Xaa-Tyr的双磷酸化激活。该三肽基序的序列在每组MAPK中是不同的：ERK（Thr-Glu-Tyr），p38（Thr-Gly-Tyr）和JNK（Thr-Pro-Tyr）。每个MAPK途径包含一个三层激酶级联，包括MAPKKK/MAP3K/MEKK/MKKK（MAPKinaseKinaseKinase），MAPKK/MAP2K/MEK/MKK（MAPKinaseKinase）和MAPK。这三层激酶级联介导对胞外刺激的超灵敏应答。通常情况下，MAPKKKK/MAP4K/MKKKK（MAPKKK激酶）激活MAPKKK，随后，MAPKKKs磷酸化双重特异性蛋白激酶MAPKK，后者又磷酸化MAPK。

     

经典ERK通路的激活过程(以生长因子刺激为例)

ERK通路是研究最透彻的MAPK亚家族，其激活过程可清晰体现MAPK级联反应的机制：

1、细胞外信号结合受体：生长因子（如EGF、PDGF）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，导致RTK二聚化并发生自身磷酸化。

2、招募衔接蛋白与小G蛋白激活：磷酸化的RTK招募衔接蛋白（如Grb2）和鸟苷酸交换因子（如SOS），SOS促进小G蛋白Ras从GDP结合的失活态转化为GTP结合的激活态。

3、三级激酶级联激活：

Ø 激活的Ras结合并激活MAP3K家族的Raf激酶；

Ø Raf磷酸化激活MAP2K家族的MEK1/2；

Ø MEK1/2磷酸化激活ERK1/2。

4、下游信号传递：激活的ERK1/2一部分在细胞质中磷酸化靶蛋白（如p90RSK），调控细胞代谢；另一部分进入细胞核，磷酸化转录因子（如Elk-1、c-Myc），启动与细胞增殖相关的靶基因（如cyclinD1）表达。

    

哺乳动物细胞中MAPK通路的组成

MAPKKK/MAP3K	Raf-1、A-Raf、B-Raf、Mos、TAK1、MUK、SPRK、MST、MEKK1、MEKK2、MEKK3、MEKK4、Tpl-2、ASK
MAPKK/MAP2K	MEK1、MEK2、MKK3、MKK6、MKK4、MKK7
MAPK	ERK1、ERK2、p38α、p38β、p38γ、p38δ、JNK1、JNK2、JNK3、ERK3、ERK4、ERK5

  

TLR激活MAPK信号通路

除NF-κB通路外，TLR激活还能触发MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路：TAK1可激活JNK、ERK、p38等MAPK家族成员，这些激酶会进一步激活转录因子AP-1；AP-1进入细胞核后，同样会促进炎症因子基因的表达。NF-κB与MAPK通路的协同作用，可确保免疫细胞在病原体感染时快速启动防御应答。

经典信号通路-Toll样受体信号转导通路及抗体推荐

MAPK/ERK信号通路与疾病

MAPK通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，是药物研发的重要靶点：

肿瘤：Raf、MEK、ERK的基因突变或过表达（如B-RafV600E突变）会导致通路持续激活，促进肿瘤细胞无限增殖、侵袭和转移。目前已有Raf抑制剂（如维莫非尼）、MEK抑制剂（如曲美替尼）用于黑色素瘤、肺癌等肿瘤的治疗。

炎症性疾病：p38和JNK通路的过度激活会促进促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放，与类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病相关，p38抑制剂已进入临床研究阶段。

神经退行性疾病：JNK通路的异常激活与神经元凋亡相关，可能参与阿尔茨海默病、帕金森病的病理过程。

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参考文献

[1] Xie J, Sun S, Li Q, Chen Y, Huang L, Wang D, Wang Y. 2025. MAPK/ERK signaling pathway in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic potential. PeerJ 13:e19708.

[2]KawaiT,AkiraS(2010).Theroleofpattern-recognitionreceptorsininnateimmunity:updateontoll-likereceptors.Nat.Immunol, 11(5):373–84.